第18章免疫耐受2005-17.pptVIP

免 疫 耐 受 Immunological tolerance 概念：是机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，但机体对其他抗原的免疫应答正常 特点：诱导期、特异性、记忆性、有抗原 免疫缺陷：是由于遗传因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或低应答 免疫耐受的形成及表现 胚胎期和新生期接触抗原所致免疫耐受 后天接触抗原所致免疫耐受 后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原因素: 抗原类型:蛋白单体,如去聚合的BSA. 免疫途径:口服静脉腹腔皮下皮内 抗原剂量: 太低?不足激活T、B?低带耐受 太高? 诱导Ts活化 ?高带耐受 Chiller和Weigl免疫耐受细胞学实验1.活试管的建立2.各种细胞的获得 去聚合的HCGIP正常同系小鼠 tT,tB NS IP正常同系小鼠 nT,nB 3. 细胞组合后注入活试管,抗原攻击后检测Ab 免疫耐受的机制 免 疫 耐 受 机 制 中枢耐受: 在胚胎期及T、B细胞发育过程中,遇自身抗原所形成的耐受,形成机制是阴性选择 外周耐受: T、B细胞遇内源性或外源性抗原不产生免疫应答,形成机制不尽相同 T细胞的克隆排除学说 阴性选择：T细胞在胸腺中从未成熟到成熟的发育过程中，经历阳性选择和阴性选择过程。未成熟的CD4+、CD8+双阳性的T细胞经阳性选择识别相应胸腺上皮细胞表面的MHC分子后发育成CD8+ T细胞和CD4+ T细胞，后者若其TCR与胸腺内环境中基质细胞表面的MHC—自身抗原复合物发生高亲和性结合后，则这些细胞发生APOPTOSIS而被清除。 SLE?Fas/FasL基因突变；重症肌无力 ?胸腺微环境基质细胞缺陷 B细胞的克隆排除学说 表面表达IgM的未成熟B细胞，在骨髓发育过程中，遇到相应自身抗原，可发生APOPTOSIS而被清除 诱导胸腺及骨髓中克隆清除的抗原是组织细胞普遍表达的共同抗原，经阴性选择后，T细胞不产生对外周器官特异性抗原的免疫耐受 外周耐受 克隆无能 clonal anergy 组织特异性抗原浓度低，不能活化T、B细胞 组织细胞不表达B7、CD40等分子 胸腺内细胞不表达的器官特异性抗原，虽受二类信号刺激，但无一类MHC—抗原肽复合物 感染的发生可旁路活化T细胞，提供第二信号的黏附分子 免疫忽视immunological ignorance 自身应答性T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，不引起自身免疫性疾病的状态。此自身组织特异性抗原的浓度不足以引起克隆清除而足以引起T细胞活化 B细胞的克隆无能学说 多克隆激活剂刺激B细胞，在无T细胞的辅助下，产生各种抗体。未成熟B细胞接触相应抗原或抗免疫球蛋白抗体后，其细胞表面的SmIg被内吞，且新的SmIg不再形成，从而失去免疫活性——克隆流产clonal abortion B细胞抗原受体的交联作用 适量TI-Ag与B细胞的BCR结合并使之交联，可激活B细胞产生免疫应答，当大量具有重复排列相同决定簇的TI-Ag与B细胞表面的抗原受体广泛交联时，可封锁其受体，使细胞处于“冻结”状态，导致B细胞产生免疫耐受 免疫调节细胞的作用 Tr细胞产生TGF-β,抑制 Th和CTL功能 阻止抗原递呈 阻断TH活化 抑制B细胞分化 阻断B细胞抗体的产生 免疫隔离 生理屏障 抑制性细胞因子：IL-4、IL-10、TGF-β 杀伤细胞抑制性受体KIR和CD94/NKG2A 研究免疫耐受的意义 促进免疫学基础理论研究的发展 临床意义 防止器官移植的排斥反应 自身免疫病和超敏反应的防治 肿瘤及感染性疾病的治疗 控制生殖过程 免疫耐受与临床医学 建立免疫耐受 移植骨髓及胸腺,通过阴性选择,建立或恢复免疫耐受 使用自身抗原肽拮抗剂或防止感染,减少分子模拟作用 口服或静脉注射免疫原,经旁路活化Ts,建立全身免疫耐受 脱敏治疗,诱导IFN-?、TGF- ?产生,防止IgE产生 制备TCR重组蛋白,诱导免疫调节细胞产生,特异拮抗效应细胞的攻击 打破免疫耐受 制备TSA/TAA重组蛋白,提供活化第一信号 转染MHC/B7/CD40基因,提供活化第二信号 合理使用CK及Ab,增强免疫应答 采用多重抗感染,减少突变产生的抗原拮抗分子 UNIVERSITAS AMOIENSIS GAO FENGGUANG * 免疫耐受与免疫抑制的比较 ? 免疫耐受 免疫抑制 原因 细胞系消失或不活化，T s细胞的抑制作用 免疫活性细胞发育缺陷或增殖分化障碍 产生条件 可先天或后天获得，特别是在免疫功能未成熟或减弱时容易形成 先天缺陷或人为产生，如：射线、免疫抑制药物、抗淋巴细胞血清 特异性 高 无 持续性 长期的，一时性的或终生 一时性 临床应用 实验治疗阶段