病理生理学15-肝功能不全幻灯片.ppt

3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport) ①有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 ②氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。 FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy) 3.血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) GABA是最主要的抑制性神经介质。 liver failure，GABA ↑的机制 ： 1. Increased GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除? BBB 对 GABA的通透性↑ →increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体↑ 综合学说 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 ?-羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 ?-羟化 AAA↑ BCAA↓ 血脑屏障 5-羟色氨酸 5-羟色胺↑ 羟化 脱羧 多巴 多巴胺↓ 去甲肾上腺素↓ × × × 苯丙aa 酪aa 色aa 血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠道，当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。 3）色氨酸在肝性脑病中的作用 实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。 游离色氨酸↑的原因： ⑴BCAA的降低，因为BCAA对色氨酸入脑有明显的竞争作用； ⑵肝损时色氨酸分解减少和血清白蛋白的降低。 4.GABA学说 GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。 正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元GABA-R结合，使突触后膜对CL-的通透性增大， CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能抑制。 由于GABA受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体，而肝病患者脑组织中，苯二氮卓及巴比妥配位体数量显著增加，提高了脑组织对于这类药物的敏感性，故对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂，以免诱发肝性脑病。 Cl- Cl- Cl- Cl- R 囊泡 GABA GABA作用示意图 5. 高血氨-氨基酸失衡统一学说 目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病的发生机制， 因而认为其是多种原因和机制共同参与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中起到关键而核心的作用。 1)高血氨刺激胰高血糖素的分泌； 2)氨在脑内与谷氨酸结合形成谷氨酰胺,谷氨酰胺自脑内外逸促进AAA进入脑内；（血脑屏障中脑血管内皮细胞上的谷氨酰胺载体与中性氨基酸系同一功能复合体） 3)高血氨可促进GABA能神经元的传导。 血氨增高 胰高血糖素↑ 胰岛素↑ 谷氨酰胺↑ GABA 转 氨酶活性↓ 促进AAA 进入脑内 氨基酸失衡 FNT、5-HT↑ 正常递质↓ 脑内GABA↑ +谷氨酸 由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、 转化而联系在一起的，相互依赖，互为因 果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于 不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分 析，研究其发生发展规律，制定出相应的 治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。 (三)决定和影响肝性脑病发生的因素 1.神经毒质（neurotoxin）：主要是蛋白质复合物或其代谢产物（包括氨基酸类、生物胺类与氨），比如氨、硫醇、吲哚、酚类、FNT、5-Ht、短链脂肪酸等，可通过多种途径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病。 ①干扰脑的能量代谢：如氨 ②抑制脑细胞呼吸：如蛋AA和色AA降解产物 硫醇类、吲哚 ③抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性：如硫醇、短链脂肪酸 ④使神经传递功能障碍：如胺、苯乙醇胺、谷氨酰胺 ⑤对神经突触膜的直接毒性作用：如短链脂肪酸 2.诱发因素 诱因很多，如上消化道出血、摄入过量的蛋白质、电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症、感染、服用镇静剂、麻醉剂等。 诱因作用机制： 1)使神经毒质产生↑或提高神经毒质的毒性作用 ①毒质产生过多 例如肝硬化患者伴有上消化道出血 ②毒质之间的协同作用 如短链脂肪酸可阻碍氨的代谢