原料药的研发(北京培训教材).ppt

    （一）概 述 1、相关法规 《药品注册管理办法》（局令第28号） 正文：生产现场检查 附件2： 包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。 SFDA发布的指导原则: ---化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ---化学药仿制药研究技术指导原则 过渡期品种集中审评工作方案 化学药品技术标准 多组分生化药技术标准　 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 ----（国食药监注[2008]271号 ） 2008年06月03日 发布 2、原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。 3、原料药的管理 中国---- 实行批文号管理，需注册申报。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件。 《药品注册管理办法》第二十五条规定---- 单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。  附件2规定---- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括： ---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议 《化学药品技术标准》规定 --- 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：　　a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；　　b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的； c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；　　d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。 国外--- · 一般无批准文号，随制剂管理申报 － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) 国内原料药药学资料的要求 · 资料7：药学综述资料 · 资料8：制备工艺的试验及文献资料 · 资料9：结构确证的试验及文献资料 · 资料10：质量研究的试验及文献资料 · 资料11：质量标准及起草说明 · 资料12：样品的检验报告 · 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 · 资料15：内包材的选择依据及质标 国外对原料药技术资料的要求 · ICH：CTD－Q（国际：新的化学实体） · DMF（欧美：仿制的原料药） · COS/CEP（欧洲：EP收载的原料药） CTD药学综述 2.3.S.2 制备工艺： · 生产厂的有关信息 · 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再 利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 · 工艺流程图 · 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控 · 工艺验证与评估 · 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响 3.2.S.2 制备工艺资料 2.1 生产厂的信息 2.2 详细的操作工艺和过程控制 2.3 原材料质控 2.4 关键步骤与关键中间体的控制 2.5 工艺验证与评估