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动 脉 粥 样 硬 化 一种慢性炎症疾病 脂源学说 氧化学说 细胞因子学说 基因学说 内皮细胞损伤学说 动脉粥样硬化的机制 动脉粥样硬化是一种复杂病理改变,不是一两种学说理论可以完全解释清楚的。 动脉粥样硬化的机制 动脉粥样硬化首先是一种慢性炎症疾病,多种危险因素导致的内皮功能紊乱是炎症的启动因子,而泡沫细胞形成的关键环节是脂质氧化,尤其是LDL的氧化修饰,而OX-LDL诱导产生的各种细胞因子,炎性介质,生物酶,受体功能紊乱等是导致炎症进一步加重发生的直接原因。 动脉粥样硬化的机制 动脉粥样硬化的炎症学说 Russell Ross(1929-1999) University of Washington,USA Atherosclerosis:An Inflammatory DiseaseN Engl J Med, 1999;340:115-126. 单核细胞 T细胞 内膜 基底 内膜 平滑肌细胞 内皮细胞 巨噬细胞 正常动脉壁的结构 LDL LDL 内皮细胞 管腔 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 内膜 氧化修饰LDL 细胞增殖、退化 Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. MCP-1 穿越 VCAM-1 ICAM-1 粘附 SR-A 高脂血症 细胞因子 动脉粥样硬化形成过程 OX-LDL是动脉粥样硬化泡沫细胞形成的关键环节。 Judith A et al.Circulation. 1995;91:2488-2496 动脉粥样硬化形成过程 核转录因子-κB(NF-κB) 血小板衍生生长因子(PDGF) 肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 表皮生长因子(EGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 胰岛素生长因子(IGF) 血管紧张素II(Ang－II) 内皮素-1(ET-1) 白细胞介素-1(IL-1) 血管细胞粘连分子-1(VCAM-1) 细胞间粘附分子-1(ICAM-1) 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 单核细胞趋化性蛋白(MCP-1) 组织因子(TF) 参与动脉粥样硬化炎症的细胞因子 Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:197-204. 3 weeks on atherogenic diet VCAM-1在家兔动脉内皮的表达 Gu L et al. Mol Cell ,1998;2:275-281. LDL-R –/–MCP-1 +/+ LDL-R –/–MCP-1 –/– 阻断MCP-1可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成 Rajavashisth T et al. J Clin Invest 1998;101:2702-2710. +/+ －/+ －/－ 阻断M-CSF可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成 一氧化氮合酶(iNOS,eNOS) 基质金属蛋白酶(MMP) 15-脂加氧酶(15-LO) 胶原酶(collagenase) 基质降解酶(stromelysins) 弹性蛋白酶(elastase) 参与动脉粥样硬化炎症的生物酶 氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 氧化脂蛋白(a)[ox-Lp(a)] 氧化极低密度脂蛋白(ox-VLDL) 氧化高密度脂蛋白(ox-HDL) 参与动脉粥样硬化炎症的氧化脂蛋白 清道夫受体-A1(SR-A1) CD36 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体 内皮类植物凝血素oxLDL受体-1 (LOX-1) 低密度脂蛋白受体(LDL-R) 过氧化物酶激活增殖受体(PPAR) CCR2 CXCR2 参与动脉粥样硬化形成的受体 单核-巨噬细胞 淋巴细胞 粒细胞 结缔组织细胞 细胞间质 病理变化 动脉粥样硬化 + + - 平滑肌细胞 I,III,IV型胶原蛋白 弹性蛋白 纤维蛋白 蛋白多糖 内皮细胞损伤功能紊乱,纤维帽,细胞间质增生退变,脂核坏死 肝硬化 + + - 纤维母细胞 伊藤细胞 I,III型胶原蛋白 肝实质细胞损伤,细胞间质增生纤维化,组织坏死 类风湿关节炎 + + +/- 滑膜纤维母细胞 I,III型胶原蛋白 纤维蛋白 蛋白多糖 滑膜细胞损伤,软骨浸蚀,细胞间质增生纤维化 肾小球硬化 + + - 肾小球系膜细胞 I,IV型胶原蛋白 纤维蛋白 上皮和内皮细胞损伤功能紊乱,肾小球滤过降低,细胞间质增生 肺纤维化 + + +/- 平滑肌细胞 纤维母细胞 III,IV型胶原蛋白纤维蛋白 支气管和肺泡炎性渗出,细胞间质沉积并广泛纤维化 慢性胰腺炎 + + - 纤维母细胞 胶原蛋白 纤维蛋白 蛋白多糖 胰腺导管上皮损伤,导管炎症,脂肪空泡坏死,细胞间质增生 动脉粥样硬化与其他慢性炎症疾病的比较 动脉粥样硬化具有一般慢性炎症的组织学特征 肉芽肿病灶 纤维化