舌鳞状细胞癌与肿瘤干细胞探讨进展.docVIP

舌鳞状细胞癌和肿瘤干细胞的研究进展 　　【关键词】肿瘤干细胞；生物特性；舌鳞状细胞癌；靶向治疗 中图分类号：R739.86文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn2016.03.022 恶性肿瘤的发病率呈逐年增长的态势，2015年我国估计有4 292 000的新增癌症病例（平均每天新增12 000例）和2 814 000的死亡病例（平均每天死亡7500例），其中口腔癌新增48 100例，死亡22 100例[1]。恶性肿瘤严重地威胁人类的健康和生存，成为全球致死的首要病因，而肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells，CSC）理论的提出给肿瘤的治疗指引了新的方向。舌鳞状细胞癌（tongue squamous cell carcinoma，TSCC）是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，具有肿瘤恶性生物学特性，研究发现TSCC中也存在具有干细胞特性的肿瘤细胞 1干细胞与肿瘤干细胞理论 干细胞是一类具有自我更新和无限增殖分化的多潜能细胞群体，即为起源细胞，常处于原始未分化状态。而肿瘤被认为是一个异常发育的器官，是机体细胞在内外不同致癌基因的长期协同作用下，在基因水平上失去了对其生长的正常调控而导致其基因水平的突变和功能调控异常，从而促使细胞的持续异常增殖。大量研究发现，肿瘤细胞具有干细胞相同或类似的特性：自我更新和无限增殖的潜能、相同的信号转导通路调节[2]（如Wnt、Notch和SHH途径）、相同的细胞表面标记物[3，4]（如CD34、CD133、SOX2等）。目前多数学者认为，肿瘤干细胞来源于正常干细胞累积的遗传突变，导致细胞异常过度增殖而形成肿瘤 传统的肿瘤手术治疗结合放化疗后出现肿瘤复发现象，被认为是肿瘤中极少数肿瘤干细胞类细胞耐受甚至逃逸射线或药物的杀伤作用，最终导致肿瘤的复发和转移。Reya等[5]研究发现肿瘤细胞具有无限增殖潜能，并能形成新的不同表型特征组织，与干细胞生物学特性非常类似，由此提出了“肿瘤干细胞学说”。该理论认为肿瘤干细胞是肿瘤中数量极少，具有干细胞特性、高致瘤能力和侵袭迁移潜能的细胞亚群，具有新生肿瘤细胞能力，是肿瘤发生、增殖、侵袭、转移以及复发的根源[6]。除了与干细胞有相同特性，肿瘤干细胞的更新和增殖呈现出失控状态，它独特的表现在：失控的自我更新和异常分化潜能、自主侵袭和远处转移性、极高致瘤性、多药耐药性、相对特异性的表面标志和辐射抵抗特性[7，8] 2肿瘤干细胞与舌鳞状细胞癌 研究者们经过多年的研究发现，在血液肿瘤、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中都存在肿瘤干细胞，它们的数量极少，并具有独特的生物学特性和较强的致瘤能力。急性髓系白血病（AML）肿瘤干细胞能特异性表达CD34+/CD38-标记物，只需要极少数量该类细胞就可在NOD/SCID裸鼠体内转移疾病，致瘤性极高[6]。AlHajj等[9]研究乳腺癌时，通过特异性标记物分离出CD44+CD24-/low Lineage-人乳腺癌干细胞，仅需100个就能在小鼠的乳腺中形成肿瘤。前列腺癌研究中发现具有特异性表面标志为α2β1hi/CD133+CD44-的肿瘤细胞才拥有自我更新和不断繁殖的能力，与前列腺癌的耐药性和复发性密切相关，这类具有干细胞特性的细胞仅需100个即能在小鼠的体内形成特异性的移植瘤[10]。此外，研究者们还发现在肝癌[7]、胰腺癌[8]、脑肿瘤[11]等多种肿瘤中找到了肿瘤干细胞存在的证据 TSCC是最常见的口腔恶性肿瘤之一，发生率居口腔癌之首，患者5年生存率仅为32%～54%[12，13]。舌体拥有丰富的淋巴管和血液循环加之舌体运动频繁，使TSCC早期即可出现颈部淋巴结转移，且转移概率高。研究报道，在裸鼠爪垫上注射Tca8113细胞可建立TSCC淋巴道转移模型[14]，通过观察TSCC细胞在淋巴道转移的生物学特性，对临床的治疗、复发以及预后判断尤其重要。研究还发现肿瘤干细胞类细胞在TSCC的迁移和侵袭过程中起了重要的作用，TSCC的迁移和侵袭与含锰金属辅基的超氧化物歧化物（SOD2）有关，SOD2可成为一种直接的原癌靶基因促进TSCC细胞，包括肿瘤干细胞类细胞的迁移和侵袭[15]。此外，TSCC还具有抗凋亡和化疗耐药能力，严?碌热?[16]研究白细胞介素23（IL23）在TSCC肿瘤组织以及细胞系SCC9的表达情况，发现IL23可通过上调TSCC细胞的Wnt通路，从而增强其化疗药物耐药及抗凋亡能力 3舌癌肿瘤干细胞的存在及相关基因表达 永生性细胞系对于研究原始肿瘤是一个很重要的工具。Owen等[17]从舌癌患者肿瘤组织中取原始肿瘤细胞进行培养并建立了舌癌细胞系UMSCC103，研究发现UMSCC103中具有CD44high/ALDH high表型的肿瘤干细胞在