现代药理学概论-2011.pptVIP

现代药理学研究--概论 现代药理学概论 河北医科大学药理学教研室 黎燕峰 药理学发展史 传统药理学研究内容 现代药理学研究内容 现代药理学研究热点领域 现代药理学研究方法 现代药理学研究实验设计 药理学发展史 第一个阶段：药物治疗学阶段 -----1500 BC，埃及《埃伯斯医药籍》 （Ebers papyrus） -----1500BC，印度草医学 -----我国2700BC，草药方剂治病汉代(206BC~220)正式编撰《神农本草经》 唐朝的《新修本草》 明末1578年完成《本草纲目》 第二个阶段：现代药理学的问世 16世纪初，Paracelsus ,瑞士医生，认为药物由其有效活性成份发挥作用，应用酊剂提取物（鸦片酊） 2. Johann Jakob Wepfer (1620-1695)首次用动物实验研究药物的药理、毒理作用。被誉为“药理学之父”。 3. 1806年德国药剂师Fredrick Serturner (1783-1841) 从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学。 法国laude Bernard (1813-1878) 证实箭毒（arrow poison，curare）作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究。 德国Rudolf Buchheim (1820-1879) ：药物作用为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱。建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授。 Oswald Schmiedeberg (1838-1921) 德国药理学家，现代药理学创始人，开始研究药物的作用部位（器官药理学），提出一系列药理学概念：构效关系，药物受体，选择性毒性。 第三个阶段 现代药理学的发展 实验药理学阶段 系统药理学（整体水平的研究） 器官药理学 （组织、器官水平的研究） 受体学说的提出（蛋白大分子的研究） 现代药理学阶段 理论上：第二信使概念的提出（生物小分子） 实现了受体药理学到分子药理学的飞跃。 实验新技术的出现和应用 分析化学：HPLC;气质；液质；核磁；红外；毛细管电泳 定性----定量 组合化学，机械手 ------促进构效关系研究 生物化学和分子生物学：DNA克隆，核酸杂交，PCR，蛋白质的分离纯化、鉴定。促进对药物作用机制和生物信息学的研究。 传统药理学的研究内容 药理学：研究药物与机体相互作用规律的学科。 现代药理学的研究内容 新药的筛选(有效化合物） 药物安全性评价和毒代动力学研究 药代动力学/毒代动力学研究 药物临床实验研究 药物作用机制及作用规律研究 新药研究与开发 新药研发过程 （一） 新药的筛选 临床前药理学研究 （二）. 药物安全性评价和毒代动力学研究 急性毒性实验（LD50） 长期毒性实验 致突变实验哺乳动物培养细胞染色体畸变实验和啮齿类动物微核实验。 致癌实验 生殖毒性实验 药物依赖性实验 局部用药毒性，包括皮肤毒性和致敏实验、局部刺激实验等。 [目的和意义] 药物毒理的实验和研究是预测药物的安全性、疗效以及指导临床用药的必不可少的手段，通过对药物安全性的评价来确定新药能否安全无害地用于临床治疗。 新药临床前毒理研究从定性与定量两个方面预测药物的毒性反应，定性研究可反映出药物的毒性反应表现在哪些组织、器官、系统，毒性大小以及可否逆转、预防；定量研究可明确药物与毒性反应的剂量关系，提供治疗量与中毒量之间的安全范围，剂量与血药浓度关系等资料，为新药的临床应用和设计研究提供依据。 急性毒性试验 长期毒性试验 部分药物的不良反应发生于长期用药的过程中，评价一个药物的安全性，还需要进行药物的长期毒性实验，通过长期应用药物，全面观察药物对实验动物的毒性作用，如中毒时首先出现的症状，停药后中毒靶器官，靶组织的变化或恢复情况等，对所获信息进行综合分析以确定药物的毒性及安全剂量。 特殊毒性实验 ------ 致突变实验 某些药物由于能影响遗传物质而引起细胞突变。突变是指DNA化学结构发生了改变而复制功能并未丧失。药物所致突变的结果，可因靶细胞不同而异，体细胞的突变可致癌变，不会遗传秧及后代，胚胎体细胞发生突变则导致畸胎、婴幼儿肿瘤，生殖细胞突变影响后代，显性致死突变发生流产死胎，非致死性突变可致后代出现遗传性疾病或遗传性酶功能缺陷。目前致突变实验方法已有100余种， ------ 致癌实验 实验研究结果和流行病学调查表明，药物包括其它化学物质所致人类肿瘤已达80—85%。对一些具有致癌可能性的药物均需要进行致癌