生物药剂学与药物动力学-口服药物的吸收-4.pptVIP

第二类药物 低溶解度、高通透性的第二类药物 溶出是药物吸收的限速步骤。 药物制剂工作者研究的重点 针对Ⅱ型药物提高生物利用度的方法。 制成可溶性的盐类； 制成无定型； 加入适量的表面活性剂； 减小药物的粒径； 制成包合物 增加药物在肠道内的停留时间 第三类药物 高溶解度、低渗透性的第三类药物 生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速步骤。 存在着主动转运或特殊的转运模式 通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收 针对Ⅲ型药物提高生物利用度的方法。 1. 制成微粒给药系统（脂质体，纳米粒等）； 2. 增加药物在胃肠道的滞留时间； 3. 制成前体药物，改善药物的脂溶性； 4. 抑制药物肠壁代谢或者外排转运； 5. 加入透膜吸收促进剂； 第四类药物 低溶解度、低渗透性的第四类药物 采用静脉途径给药 促进药物吸收的方法 （一）提高药物的溶出速度 增加药物的溶解度 （1）制成盐类 难溶性弱酸性药物制成碱金属盐、弱碱性药物制成强酸性盐。 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐 苯妥英 苯妥英钠 马来酸依那普利 依那普利 （2）制成无定型 一般情况下，无定型药物溶解时不需要克服结晶能，所 以比结晶型容易溶解，溶出较快，在疗效上也会出现作用强 度不同。 实例 药物多晶型对生物利用度的影响 无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯）。无味氯霉素有A、B、C三种晶型及无定型，其中B晶型与无定型有效，而A、C两种晶型无效。 1975年以前，我国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂，均为无效剂型，后来经过进一步研究，改进生产工艺，生产出有活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度，确保了药物的疗效。 实例 不同晶型的生物利用度差异主要是由溶解度和溶出速率不同引起。 磺胺二甲嘧啶有5种晶型，将其中溶解速度有显著差异的Ⅰ型及Ⅱ型制成混悬剂，给大鼠灌胃，实验结果表明Ⅱ型比Ⅰ型有较大的吸收。 利福定用不同溶剂结晶可以得到四种晶型，其中利福定Ⅳ型为有效剂型，动物实验表明，Ⅳ型产品血药浓度高峰是Ⅱ型产品血药浓度高峰的10倍。 （3）加入表面活性剂 表面活性剂除能够降低表面张力外，还能形成胶束 起到增溶的作用。 1、阴离子表面活性剂：硬脂酸，十二烷基苯磺酸钠 2、阳离子表面活性剂：季铵化物 3、两性离子表面活性剂：卵磷脂，氨基酸型，甜菜碱型 4、非离子表面活性剂：脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦（司盘），聚山梨酯（吐温） 2. 增加药物的表面积 （1）较小的药物颗粒有较大的比表面积，减少药物 的粒径虽不能增加其溶解度但可以提高药物的溶出 速度； （2）由于药物的表面积增大，药物与胃肠液的接触 面大幅度提高，药物的溶出速度好。 微粉化技术和固体分散体技术 （二）加入口服吸收促进剂 通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异或 非特异性地增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜。 影响口服药物透膜的主要生理因素： 黏膜黏液层，可以延缓药物的扩散； 不流动水层，限制药物在绒毛间的扩散； 生物膜的类脂结构，限制低脂溶性药物的通过； 紧密连接处，阻碍水溶性药物的通过； 改变跨膜转运吸收机制： 改变黏液的流变学性质，降低黏液的黏度和弹性； 提高膜的流动性； 膜成分的溶解作用； 与膜蛋白的相互作用； 促进细胞旁路的转运： 溶剂拖动能力加强； 肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩； 缓控释制剂的设计 速释制剂 临床治疗快速起效； 加快药物的溶解释放，使药物吸收速度提高； 例如：口崩片；口溶片；分散片；泡腾片 缓，控释制剂 考虑以下因素： 药物的脂溶性； 药物的稳定性； 药物体内的吸收部位； 昼夜节律； 药物运行状态 口服药物吸收的研究方法 体外方法 组织水平：外翻肠囊法 细胞水平：Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞模型 来源于人的结肠癌细胞，Caco-2细胞模型作为药物吸收研究的一种快速筛选工具，它可在细胞水平上提供药物分子透过小肠黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及毒性的综合信息，为药物研究提供依据。 优点： Caco-2细胞来源于人，没有种属差异； Caco-2细胞上表达有P-gp可以研究药物的外排； Caco-2有CYP450的表达在研究吸收转运的同时可以研究药物的代谢； Caco-2是一种肿瘤细胞在研究药物的转运的同时也可以研究其药理药效 实验设备 细胞电阻仪 生物安全柜 transwell 液质联用 Caco-2细胞的缺点： 细胞培养时间太长； 纯细胞模型，不能完整的反应体内的情况； 细胞来源和分化过程存在差异； Caco-2细胞来源于人的结肠，不能反应整个肠道的吸收 在体法研究 原位肠灌流技术 体内法 体内法 人体的药代动力学实验 计算 AUC, Cmax， Tmax V，CL等 * * 译者注：cell wall 应译为细胞壁，但考