生物药剂学与药物动力学pharmaco-14.pdfVIP

第十四章 新药的药物动力学研究 [目的要求] 1、掌握新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。 2、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。 3、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。 4、熟悉新药药物动力学研究的作用。 5、熟悉生物利用度的结果处理方法。 6、了解生物样品检测的特点和方法。 7、了解药物动力学研究中常用的软件。 8、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。 第一节 新药药物动力学研究的内容 一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用 新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的 动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 动态变化规律。 新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。 新药临床前药物动力学研究的基本要求 •试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 •实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔 和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究 一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动 物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验 ；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究 至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量 根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和 解释药效和毒性。 4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点 C 附近：至少3个采样点 max 消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为 C 的1/10～1/20。 max 5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t 、V、 AUC和Cl等； 1/2 血管外给药的ka、C 、t 、 t 和AUC等。 max max 1/2 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度 -时间数据，提供稳态时达峰时间t 、稳态峰浓度等。 max 临床前药物动力学研究内容 • 血药浓度-时间曲线 • 吸收 • 分布 • 血浆蛋白结合率 • 药物生物转化 • 药物排泄 • 对药物代谢酶活性的影响 血药浓度-时间曲线 1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外 给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小 于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用 兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。 药物的分布 • 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 • 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、 生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在 靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 • 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布 相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至 少5只动物的数据。 • 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型 与原