第十六讲第十六章细胞周期及细胞凋亡.ppt

二. 概念 细胞凋亡（Apoptosis ） 是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用；它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。 三. 细胞凋亡的生物学特征 （一）形态学变化 （二）生物化学变化 DNA片段化 大分子的合成 tTG（组织转谷氨酰胺酶）的积累并达到较高的水平。 （一）细胞凋亡的形态特征 （1）凋亡的起始：微绒毛的消失，细胞间接触的消失，与周围的细胞脱离；细胞质中，线拉体大体完整，染色质固缩。 （2）细胞质密度增加。 （3）凋亡小体的形成。 （4）凋亡小体逐渐被吞噬细胞吞噬。 四. 细胞凋亡的过程及机理 接受凋亡信号 凋亡调控分子间的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的级联反应 细胞凋亡的膜受体通路 细胞凋亡调控因子 FASL+FAS+FADD 凋亡诱导复合物（DISC） 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上 细胞有足够caspase8 死亡受体活化， 细胞凋亡 2.线粒体与细胞凋亡 线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径 释放caspase活化因子 细胞色素C：细胞色素C+Apaf-1+ caspase9—凋亡体 AIF（凋亡诱导因子） Caspase3 Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子 五. 凋亡的效应分子 细胞凋亡的分子机制虽然还不十分清楚，但Caspase即半胱天冬蛋白酶在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程。 破坏细胞抗凋亡因素 正常活细胞因核酸酶处于无活性状态，这是由于核酸酶和抑制物结合在一起，如抑制物被破坏，核酸酶即可激活，引起DNA片段化。现知caspase可以裂解这种抑制物而激活核酸酶，因而把这种酶称为Caspase激活的脱氧核糖核酸酶（caspase-activated deoxyribonulease CAD），而把它的抑制物称为ICAD。有意义的是CAD只在ICAD存在时才能合成并显示活性，因而ICAD对CAD的活化与抑制是必需要的。 破坏细胞结构 Caspase可直接破坏细胞结构，如裂解核纤层，核纤层（Lamin）是由核纤层蛋白通过聚合作用而连成头尾相接的多聚体，由此形成核膜的骨架结构，使染色质（chromatin）得以形成并进行正常的排列。在细胞发生凋亡时，核纤层蛋白作为底物被Caspase裂解，从而使核纤层蛋白崩解，导致细胞染色质的固缩。 影响核酸的结构与功能 Caspase可作用于多种与DNA，RNA功能有关的蛋白，如灭活或下调与DNA修复有关的酶、mRNA剪切蛋白和DNA交联蛋白。由于DNA的作用，这些蛋白功能被抑制，使细胞的增殖与复制受阻并发生凋亡。 六.细胞凋亡的调节 1.Bcl-2家族 Bc1-2是一种原癌基因，是ced-9在哺乳类中的同源物。和一般的癌基因不同，Bc1-2延长细胞的生存，能抑制细胞凋亡,而不是促进细胞的增殖 。 Bcl-2家族已发现15个成员，所有Bcl-2家族成员均含有1个或多个BH结构域。蛋白含有4个Bcl-2同源结构域，依次命 名为BHl、BH2、BH3和BH4。 可分为3个亚族： 2. VDAC 和ANT 是线粒体外膜上最为丰富的两种蛋白。最近有一些研究表明，WDAC和ANT可与Bc1-2家族蛋白相互作用，在细胞凋亡过程中介导对线粒体的损伤。 VDAC本身是一种通道蛋白，它与Bax的结合可使共通道性能发生某种变化，这样一些凋亡蛋白如cytC就可通过。 3. P53与细胞凋亡 P53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。P53基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53基因是通过调节Bc1-2和Bax基因的表达来影响细胞凋亡的。P53蛋