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痛风免疫遗传学机制研究进展 　　【摘 要】 痛风患病率逐年上升并呈年轻化趋势，引起医学各界研究团队关注。痛风受到遗传和环境因素的共同影响，而免疫调节系统在痛风发病机制中发挥着重要的作用。文章主要综述免疫系统相关基因与痛风的研究现状：尿酸钠结晶被Toll样受体（TLRs）识别激活核转录因子通路介导炎症反应，但TLR2几个多态性位点与痛风关联不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的关联受多方面因素影响；白细胞介素家族在痛风免疫调节中起重要的作用；其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性体与痛风危险因素的关联，通过对痛风的免疫遗传学机制研究以促进人们对痛风发病机理的了解 【关键词】 痛风；免疫遗传学；发病机制；基因；综述 痛风（gout）是嘌呤代谢异常或高尿血酸沉积所引起的一组常见的综合征，也是最为常见的一种炎症性关节疾病。其临床特征为关节炎、泌尿结石、尿酸盐肾病以及痛风石等，严重者可出现残疾和肾功能不全，剧烈的刺痛感给患者的身心带来沉重的负担[1]。近几年，随着痛风患病率的居高不下和患者的日渐年轻化，各国研究学者加快探索痛风的发病机制及有效的治疗方案，并取得了显著的成果。越来越多的证据表明，痛风的发生及病情的发展程度受到环境因素和遗传因素的共同 作用 痛风的遗传模式异常复杂，由一系列主效和微效基因相互作用进而调控疾病的发生和病情的发展，但具体机制尚不明确[2]。随着基因分子生物学与免疫学的发展，机体内炎症、免疫反应（尤其是天然免疫）与痛风有着紧密的关联，炎性细胞因子、抗原、免疫球蛋白和各类受体等已成为痛风发病机制的关键因子[3-4]。本文就痛风最新的免疫遗传学研究进展进行综述，以促进人们对痛风发病机理的理解 1 Toll样受体（TLRs）家族 TLRs是参与非特异性免疫的一类非常重要的蛋白质分子家族，也是机体非特异性免疫与特异性免疫相互连接的桥梁。当外界细菌或病毒等微生物突破机体的物理屏障进入体内时，TLRs可以识别它们并通过调控多种通路激发机体免疫应答，在炎症因子产生、信号传递及固有免疫过程中发挥重要作用[5]。随着研究的深入，有人发现尿酸钠可作为一种“危险信号”直接或间接被TLRs识别，最终激活核转录因子-кB（NF-кB），介导痛风性炎症反应[6] Liu-Bryan等[7]通过TLR2、TLR4和MyD88基因敲除的痛风小鼠实验观察到，尿酸钠结晶可作用于软骨细胞，通过TLR-2-MyD88信号转导途径，激活NF-κB，促进一氧化氮（NO）的产生，而NO则通过促进软骨细胞的溶解和钙化产生痛风性关节炎症反应。有研究表明，TLR2基因多态性位点Aln753Gln与过敏性疾病患者体内免疫球蛋白E的增加显著相关，除此之外，此位点还可能是白癜风、感染性心内膜炎和皮肤过敏的易感因素[4]。尽管TLR2Aln753Gln可能在多个免疫反应过程中起着重要作用，然而，多个研究却表明其与痛风的发生并没有显著的关联性，也没有发现TLR2其他几个多态性位点如Arg677Trp、rs574 370 8以及rs469 648 0与痛风有关联[4，8-9] Qing等[10]通过病例对照探究TLR4rs214 935 6 与痛风的关联性，结果表明，该位点TT基因型是痛风的易感因素。荷兰学者Radstake等[11-12]的研究显示，TLR4基因多态性位点Asp299Gly可降低荷兰人群风湿性关节炎的易感性，但是，中国学者却表示TLR4基因Asp299Gly，Thr399Ile与汉族人群的原发性痛风性关节炎没有明显的关系 地域、饮食习惯和物种的差异性可能是研究结论不一致的主要原因，确切的结论有待进一步验证，TLRs家族其他成员与痛风的联系也有待进一步去探索 2 白细胞介素（IL） IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类炎性细胞因子，在信息传递、免疫调节和炎症反应中起着重要作用，目前至少发现了38种IL IL-1是一类主要由单核巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，参与细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程[13]。多项研究成果证实，IL-1作为痛风的一个重要炎性介质，介导炎症反应的发生，对急性和慢性痛风性关节炎起着重要作用[14]。IL-1β在急性痛风性关节炎患者的血清及关节液内的含量明显比正常人高，并与血清尿酸、关节液尿酸水平相关[15]。一篇荟萃分析文章显示，IL-1多态性位点rs114 362 3等位基因G可能是类风湿关节炎的保护因素。此外，中国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因启动子区多态性-31C/T与-511C/T与痛风的易感性没有显著关联[16-17]。Lo等[18]在中国台湾人群中通过病例对照研究IL-1Ra多态性与痛风的关联，发现2组之间在基因型和等位基因频率并没有显著