新型两亲性壳聚糖衍生物的合成、表征及对难溶性药物的增溶性.pdfVIP

V01．28 高等学校化学学报 No．10 200 CHEMICAL CHINESE 7年lO月 JOURNALOF UNIVERSmES 1995一1999 新型两亲性壳聚糖衍生物的合成、表征及 对难溶性药物的增溶性 霍美蓉，周建平，张 勇，吕 霖 (中国药科大学药物制剂教研室，南京210009) 摘要以天然可生物降解的壳聚糖为原料，通过在壳聚糖6位羟基上引入羧甲基，在2位氨基上引入疏水烷 基链，制得^L辛基-O，N-羧甲基壳聚糖(OCC)两亲性衍生物，分别用阳R、1HNMR和元素分析等技术对其 结构进行表征，用广角x射线衍射(WAXD)和差示扫描量热法(DSC)对其物理性质进行分析，并考察其在 各种溶剂中的溶解性能及其对难溶性药物的增溶能力．所制备的OCC羧甲基取代度为115．9％，取代主要发 生在6位羟基上；辛基取代度58．O％，取代主要发生在2位氨基上；与壳聚糖相比，OCC分子间／内氢键作 用减弱；OCC在常用的有机溶剂中不溶，但在水中溶解度增加，能够形成具有淡蓝色乳光的纳米胶体溶液， 对难溶性抗肿瘤药物紫杉醇具有优越的增溶能力，使紫杉醇在水中的溶解度提高近500倍，载药量为 34．6％(质量分数)，包封率为89．9％．OCC是潜在的优良的难溶性药物增溶载体材料． 关键词壳聚糖；聚合物胶束；合成；紫杉醇；增溶 中图分类号0631 文献标识码A 文章编号0251JD790(2007)10．1995-05 聚合物胶束系由两亲性聚合物在水介质中发生微相分离形成的具有疏水性内核与亲水性外壳的超 分子聚集体．该纳米胶束在药学领域中主要作为难溶性药物的增溶载体，避免小分子表面活性剂增溶 剂(如吐温、聚氧乙烯蓖麻油)的不良反应，其疏水性的内核还可以保护药物不降解，并控制药物缓慢 释放，而亲水性外壳则有助于纳米胶束在血液中的长时间循环[1’2 3及对肿瘤、炎症等组织的靶向 性p一1，因此是近年来药物递送系统中的研究热点[5．6]． 作为药物增溶载体的聚合物胶束大多是由单体合成的两亲性嵌段共聚物卅．但由于多数材料难 以满足生物相容性和生物可降解性等要求，大大限制了合成单体的选择．目前已报道的亲水性嵌段一 般局限于聚乙二醇(PEG)和聚氧乙烯(PEO)，疏水嵌段局限于聚内酯或聚氨基酸类，后者作为疏水嵌 段可能导致免疫反应，且肽键很容易被体内的酶分解，释药速率的控制不理想．因此，开发新型安全 载体材料，可以促进聚合物胶束在药学领域中的应用． 壳聚糖(Chitosan)是自然界中唯一大量存在的高分子碱性氨基多糖，与合成高分子材料相比，具 有来源广泛、价格低廉、性质稳定、无刺激、无致敏、无致突变、良好的生物相容性和生物可降解性、 低免疫原性和生物活性等优点．壳聚糖分子链上带有大量的活性氨基和羟基，易于化学修饰。已被广 泛应用于工业、农业、生物工程、医药、食品、日化、污水处理、纺织印染等领域¨01．若在壳聚糖骨架 上分别引入亲水和疏水基团，即可形成两亲性聚合物．目前大部分研究集中于该类衍生物作为高分子 表面活性剂的基础研究和应用方面Hl’12】，而作为难溶性药物增溶载体的研究报道则较少[13，141． 本文选用壳聚糖为起始原料，利用壳聚糖的6位羟基和氯乙酸反应引入羧甲基，以增加壳聚糖骨 架的水溶性，再利用壳聚糖的2位氨基和辛醛反应形成Schiff碱，用NaBH。还原，引入疏水烷基链，制 得肛辛基一0，N-羧甲基壳聚糖(N-octyl—O，N-earboxymethyl 和1H NMR方法进行表征，通过元素分析测定羧甲基和疏水烷基链的取代度；用x射线粉末衍射及 收稿日期：2007-04·17． 基金项目：国家自然科学基金(批准号资助． 联系人简介：周建平，男，博士，教授，博士生导师，主要从事薪型高分子材料的设计及在药物递送系统中的应用研究． E—inail：zhoujpcpu@126．∞m 1996 高等学校化