细菌耐药机制-廖-培训课件.ppt

* 要点：氟喹诺酮的杀菌作用机理在于其以不同的亲和力与两种酶相结合，抑制DNA的复制。 氟喹诺酮的杀菌作用是通过抑制拓扑异构酶 IV和II ，干扰细菌DNA复制来实现的。 不同的氟喹诺酮药物对于作用位点有不同的亲和力，例如左氧氟沙星更倾向于和拓扑异构酶 IV（parC）相结合，而莫西沙星同时作用于II和IV。 细菌耐药机制 自治区中医院 廖光冲 细菌耐药性 (Resistance to Drug)： 又称抗药性，是指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。 细菌耐药现状 特点： 1.耐药性形成越来越快 2.细菌耐药谱越来越广 3.细菌耐药性传播速度越来越快 4.耐药强度越来越高 细菌耐药的机制分类 细菌耐药性可分为两类 固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。 如：链球菌对氨基糖苷类抗生素；肠道G-杆菌对青霉素类，嗜麦芽窄食单胞菌对泰能，铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药。 2. 获得性耐药： 细菌本来对抗生素无抗药性，当细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭，从而获得的耐药性。主要是由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型。 如：金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药。 注：细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移而代代相传，成为固有耐药。 主要的耐药机制 1.阻止药物进入细胞 2.把药物经外排作用泵出细胞外 3.改变或修饰药物作用的靶位 4.产生能使药物是失活的酶 5.形成救护机制,即形成新的代谢途径代替原来被阻断的代谢途径来合成细菌需要的代谢产物。 1.阻止药物进入细胞 细菌可以通过细胞壁或细胞膜通透性的改变，形成一道有效屏障，使得抗生素无法进入细胞内而发挥抗菌效能，这也是细菌在进化与繁殖过程中形成的一种防卫机制。这类耐药机制是非特异性的，主要见于革兰氏阴性菌。 2、抗菌药物作用靶位改变： 菌株通过改变细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。 主要抗菌药物作用靶位 ?-内酰胺类 青霉素结合蛋白（PBP） 氨基糖苷类 核糖体30S亚基 大环内酯类 核糖体50S亚基 氟喹诺酮类 DNA旋转酶（拓扑异构酶 Ⅱ）、拓扑异构酶Ⅳ 糖肽类 D-丙氨酰D-丙氨酸 四环素类 核糖体50S亚基 主要有三种方式： 1. 改变细菌靶蛋白 抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰，均可导致亲和力的降低 2. 产生新的靶位 细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用 3.增加靶蛋白的数量 使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗抗菌药物产生耐药。 比如：肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的；细菌与抗生素接触之后产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。 肠球菌对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰胺酶，同时降低青霉素结合与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。 3.抗生素的泵出 另外一种导致细菌非特异性耐药的机制是细菌主动外排泵的存在，可以将进入细菌体内的药物泵出膜外，从而逃避抗生素的作用。主动外排系统由于能特异地将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细胞获得耐药性。如铜绿假单胞菌存在的MexAB-OprM系统也是导致铜绿假单胞菌出现固有的多重耐药性的重要因素之一。 4.产生灭活酶 细菌通过产生破坏或改变抗生素结构的酶如β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶和氯霉素乙酰转移酶,使抗生素失去或减低活性。 细菌产生的灭活酶主要有： β-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 MLS钝化酶 细菌产生的水解酶－β内酰胺酶 丝氨酸β-内酰胺酶 金属β-内酰胺酶 B组β-内酰胺酶 （碳青霉烯酶） [IMP-1] A组β-内酰胺酶 （青霉素、超广谱酶）