2型糖尿病β细胞损伤的病因学研究进展论文.docVIP

　　2型糖尿病β细胞损伤的病因学研究进展论文 摘 要：查阅了近10年来2型糖尿病β细胞损伤的病因学相关文献，从胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和β细胞凋亡2个方面，综述了2型糖尿病β细胞损伤具体的病理生理因素研究进展。 关键词：2型糖尿病;β细胞损伤；病因学 2型糖尿病（T2DM）是一种多基因遗传异质性疾病，其病因及发病机制目前尚不十分清楚，遗传和环境因素均参与了该病的发生。在病程的早期，患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，血糖往往升高不明显甚至正常。随着病程的发展，患者胰岛细胞功能的代偿机制逐渐衰退.freelin内达到第一个高峰，继而快速下降，持续时间不超过10~15 min，此为“第1时相胰岛素分泌”或“急性期胰岛素分泌反应”(acute insu1in response，AIR)；接着出现第2时相，其曲线上升平缓且持续数小时4。 研究表明，有T2DM相似遗传背景的人群中，如同卵双生子或T2DM的一级亲属，第1时相胰岛素分泌减低。β细胞第1时相胰岛素分泌受损与糖尿病个体从NGT向糖耐量受损(IGT)，并向糖尿病的转归有关，并且可预测糖尿病进程是糖尿病发病的独立危险因素5。对西方白种人2型糖尿病家系的β细胞功能遗传度的研究显示，频繁采血静脉葡萄糖耐量试验中，β细胞对胰岛素敏感性的代偿分泌指数(Si×AIR-g1u)遗传度达70 ％左右6。 1.2 胰岛细胞的减少 胰岛素分泌能力的下降取决于β细胞的数目和功能。在持续高血糖状态下，β细胞持续高分泌状态可导致其耗尽可释放贮存的胰岛素8-9。但有证据表明，发病多年的T2DM患者的β细胞数目轻中度下降(下降0.50 ％)，不足于解释明显的胰岛素分泌能力的减退，β细胞功能异常具有更重要意义。 1.3 葡萄糖毒性 长期高血糖会损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌及其基因表达。长期高血糖使β细胞内两种重要的转录因子――胰十二指肠同源盒-1(homebox1)和胰岛素启动子3bl活性降低，胰岛素基因表达下降。同时，胰岛素转录因子抑制物CAAT／增强子结合蛋白β、原癌基因cmyc等表达增加，后者反映出高血糖阻碍了β细胞分化10。高血糖的慢性氧化应激导致进行性的糖化终末产物堆积，损害β细胞功能和诱导细胞凋亡。 1.4 脂毒性 脂肪酸对β细胞分泌是双刃剑，短时间高水平游离脂肪酸（FFA）可增强β细胞对葡萄糖刺激的分泌反应，但长时间高水平FFA对胰岛素分泌起抑制作用，FFA可能通过上调诱导型一氧化氮(NO)合酶使NO产生过多，从而诱导β细胞功能紊乱11。 脂肪酸在正常状态下是β细胞的主要能量来源，而长期过高的脂肪酸则产生毒性作用。在高血糖的基础上，脂肪酸可抑制十二指肠同源盒-1，从而抑制胰岛素基因的表达。过量的脂肪酸也可引起胰岛细胞凋亡。血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积，从而抑制肉毒碱酰转移酶-1活性，引起细胞内长链脂肪酰基辅酶A堆积，导致慢性毒性反应。所以血糖浓度在脂肪酸毒性中起着重要作用。但是，脂质毒性必须在高血糖的状态下才起作用，脂质毒性是葡萄糖毒性的作用机理之一10。 1.5 解偶联蛋白2(UCP2) UCP2是胰岛素分泌的重要调节因子，胰岛β细胞UCP2水平升高可使ATP水平下降，从而抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。利用遗传工程制成的UCP2基因敲除小鼠ATP水平增高，与正常对照组小鼠比较，血清胰岛素水平升高，血糖降低，葡萄糖耐量试验和高葡萄糖钳夹试验显示这是由于葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加所致，而胰岛素敏感性并无改变，提示UCP2的缺乏可直接影响胰岛素分泌12。脂肪酸浓度升高、禁食等可上调UCP2基因表达水平，从而使β细胞胰岛素分泌减少。另外GDP可能抑制UCP2活性。 1.6 母体子宫内糖尿病环境对子代胰岛素分泌功能的影响 Gautier等研究显示，母亲妊娠期间有糖尿病的子代胰岛素急性时相分泌反应较同是发病年龄早、但产后才发病的母亲的子代低，这可能是由于胎儿在发育时处于宫内糖尿病环境，影响胰腺发育，从而影响今后的胰岛素分泌功能13。 1.7 β细胞中三酰甘油沉积过多 14 细胞内三酰甘油堆积可增加β细胞对白细胞介素-1β( IL1β)损伤的易感性,各种降低细胞内三酰甘油的措施均可通过降低对IL1β的敏感性而减少毒性作用〔15〕。长期细胞内三酰甘油堆积可以导致β细胞功能损害,细胞破坏,数量减少，而细胞凋亡可能参与这一过程。 目前对于β细胞内三酰甘油堆积对细胞内信号传递及凋亡基因调控的影响,均尚未阐明,它也许是一独立的细胞内阳性刺激信号,也许是通过影响葡萄糖和FFA 的相互作用而发挥作用,因为细胞内堆积的三酰甘油可酯解,形成FFA ,而促进FFA 的β氧化。这均有待于进一步研究解决。 2 β细胞凋亡 2.1 胰淀素与β细胞凋亡 胰淀素又称胰岛淀粉样