CYP2C19基因与药物代谢相关性研究进展论文.docVIP

　　CYP2C19基因与药物代谢相关性研究进展论文 杜红丽 王靖方 崔建勋 凌飞 魏冬青 王小宁 【关键词】 CYP2C19；SNP；单倍型；药物代谢；个性化药物设计 基因组多态性是导致药物反应多态性的重要因素。人类群体中大约存在1 000万个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点，相邻SNPs的等位位点倾向以整体形式遗传给后代。位于染色体某一区域的一组相关联的SNPs等位位点被称作单倍型（haplotype），大多数染色体区域只有少数几个常见的单倍型（频率 5%），但它们代表了群体中大部分的多态性，可见单倍型更能描述人类常见的遗传多态模式。在很多情况下，研究焦点已经从效应SNPs（causative SNPs）转移到效应单倍型（causative haplotype）［1］。2002年，国际科技界启动了“国际人类基因组单倍型图计划”.freeleprazole、diazepam、imipramine、propranolol等，是引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一［4,5］。CYP2C19基因的许多功能多态位点已被鉴定，如具有等位基因CYP2C19*2［6］和CYP2C19*3［7］的CYP2C19酶对药物底物的代谢强度弱，但这2个等位基因并不能解释所有的弱代谢，在不同的群体中可解释的弱代谢比例从小于50%到大于90%［8］，推测其表型与更多的功能多态位点相关。鉴于CYP2C19的重要性，本课题组利用相关文献资料、HapMap数据库生物信息资源以及本课题研究进展，分析总结了CYP2C19基因型、单倍性与药物代谢的相关性，为进一步利用单倍型进行个性化药物设计提供理论基础。 1 CYP2C19基因SNP与药物代谢 人CYP2C19基因位于10号染色体上，长约90.21 kb，含9个外显子和8个内含子。其mRNA序列、蛋白质序列和Contig参考序列在NCBI数据库中的登陆号分别为NM_000769.1、NP_000760.1和NT_030059.12。目前NCBI dbSNP数据库收录了该基因相关的SNP共318个，包括编码区SNP（cSNP）21个，分别位于mRNA序列的1、55、99、221、276、358、365、390、431、502、636、680、681、903、990、991、1059、1228、1251、1316和1440位，其中没有引起氨基酸改变的有8个，分别为99、390、681、903、990、1059、1251和1440位；而文献已报道与酶活性、药物代谢相关的效应cSNP有：1（A→G，Met ［M］→Val ［V］）、358（T→C，Trp ［ap计划（.hapmap.org/）利用CYP2C19基因已发现的318个SNP中的49个构建单倍型，其中有5个cSNP，分别为rs4986893、rs6413438、rs4244285、rs3758580和rs3758581，对应在mRNA序列上的位置分别为636、680、681、990和991。这49个SNPs在不同的群体中出现的情况不完全相同，在非洲尼日利亚伊巴丹市的约鲁巴人三体家系（YRI）、具有北欧和西欧血统的犹他州人三体家系（CEU）、无血缘关系的汉族中国人群（CHB）+无血缘关系的日本人群（JPT）中分别出现31、33、36个。HapMap构建的CYP2C19单倍型复杂且种类繁多，难以直接与药物代谢能力联系起来。对其中的5个cSNP（636、680、681、990和991）采用PHASE软件［21］构建单倍型（表1），并根据3个效应SNP（636、680和681）推测单倍型组合与药物代谢的相关性。由表1可见，H1、H2和H3是最常见的单倍型，在YRI、CEU、CHB、JPT群体中均占比95%以上；在3个效应SNP中，680位点在4类群体中均无多态，636位点只在JPT群体中出现多态且636A基因频率低至2%，因此这些群体个体的药物代谢能力基本可根据681位点基因型作初步推导。 Nakamoto等［8］采用了由85个个体组成的欧美群体对CYP2C19基因的16个cSNP进行基因分型并构建单倍型（表2）。如果将表1的单倍型与表2的单倍型对应起来，则H1对应haplotype 1、H2对应haplotype 3、H3对应haplotype 2；如果将表2中636、680、681、990和991位点单独构建单倍型，则只出现表1中的H1、H2和H3单倍型，在这个欧美群体中的频率分别为：0.735（H1，0.723+0.012）、0.195（H2，0.122+0.047+0.026）、0.059（H3），虽然结果与CEU群体的有差异，但差异不显著。 从表1、表2可以看出