Survivin基因的研究现状论文.docVIP

　　Survivin基因的研究现状论文 ［关键词］ 凋亡抑制蛋白；生物学特性；组织分布 Survivin是凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosis，IAP)家族的新成员［1］，是目前发现最强的凋亡抑制因子，Survivin功能复杂，具有抑制细胞凋亡，促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂、血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用。目前，Survivin已成为研究的热点。 1 Survivin的结构与生物学特性 1.1 Survivin的结构 1997年，AMBROSINI等［2］利用效应细胞蛋白酶受体1(EPR1)cDNA在人类基因组文库的杂交筛选中首次分离出Survivin基因.freel RNA表达。发现Survivin在G1期几乎不表达，在S期表达增加6倍，而在G2/M期表达增加40倍,提示Survivin主要在G2/M期表达,是细胞周期G2/M期的调节基因，这是由于Survivin基因启动子系列中存在3个细胞周期依赖因子(cell cycle depedent elements,CDE)和一个细胞周期同源性区域(cell cyclehomology regions,CHR)。CDE和CHR是G1期抑制元件,调节G2/M期基因表达的半衰期，这使Survivin特异地表达于G2/M期。 1.3 组织分布 Survivin的组织分布有明显的细胞选择，它主要表达于胚胎、发育的胎儿组织和大多数肿瘤组织内，而在分化成熟的正常组织中未见表达［4］。Survivin存在两种不同的亚细胞定位［5］，即定位于细胞核或(和)细胞浆中。Survivin这种不同的分布是由于其转录后修饰不同引起的，这也说明了在不同的肿瘤中Survivin的定位不同。胞浆中的Survivin与间期微管，中期和晚期中心体，纺锤体两极和有丝分裂纺锤体微管有关。两种定位不同的Survivin的免疫反应性不同，在细胞周期中独立地受到调节。Survivin被P34cyclinB磷酸化被认为是抑制凋亡的首要条件［6］。只有胞浆Survivin与P34有关，且只有Survivin位于caspases存在的胞浆中才能有效阻断凋亡。一个不能被磷酸化的Survivin不仅扰乱细胞分化，而且通过底物竞争的方式诱导凋亡，这提示胞浆中和胞核中Survivin有不同的预后意义。 1.4 Survivin的异构体 Survivin前体mRNA选择性剪接可产生不同的剪接异构体。1999年Mahotka［7］首先在肾癌细胞中发现2个Survivin异构体：SurvivinEx 3和SurvivinZB。SurvivinEx 3序列中缺少外显子3，具有抗凋亡活性，而SurvivinZB是把内含子作为隐蔽的外显子，不具备抗凋亡活性，相反可以作为天然存在的Survivin的拮抗剂。Survivin及其剪接异构体在肿瘤进展中可能发挥作用。在胃癌、肾癌组织中发现SurvivinEx 3和SurvivinZB，且前者的抗凋亡作用明显高于后者。在胃癌中，SurvivinEx 3的表达水平不随临床分期改变，而SurvivinZB的表达水平则随分期的增加而降低。ConRNA和蛋白水平抑制Survivin［11］。当P53突变时，则无法形成与阻遏蛋白sin3及脱乙酰组蛋白(histone deacecylases,HDAC)形成P53sinsHDAC复合物结合到Survivin启动子上，修改其染色体构型，导致转录因子E2F2不能转变为E2FRb复合物，致使Survivin异常表达［12］，而高表达的Survivin通过启动抗凋亡机制引起细胞增殖，肿瘤形成。 2.3 Survivin与CMyc基因 Zhu等［13］的研究发现，Survivin的促细胞转化作用依赖于CMyc和cyclinD1，其高表达引起细胞CMyc和cyclinD1的表达水平增高，而原癌基因CMyc及其编码的蛋白表达异常增加可诱导细胞转化和肿瘤形成。同时CMyc蛋白可结合于多种细胞的端粒酶转录酶(human felomerase reverase transcriptase,HTERT)直接调节HTERTmENA的表达［14］，从而激活端粒酶，以自身模板合成端粒DNA片断并加到染色体末端，阻止因细胞分裂造成的端粒缩短，从而延长细胞的寿命，导致细胞增生，永生化和癌变。 2.4 Survivin与细胞分裂 在抑制细胞凋亡的过程中，Survivin通过阻断线粒体细胞色素C释放，直接抑制下游凋亡效应因子caspase3和caspase7起作用［15］经过与纺锤体纤维的结合，间接抑制caspase对纺锤体的水解作用，有利于保护有丝分裂细胞的完整性，抑制细胞凋亡［16］。 2.5 Survivin与