非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展(研究生临床药理)-培训课件.pptVIP

保护生理 少抑生理 未及病理 也抑病理 疗效未增 疗效较好 SCOX-2I 单向 双向 PCOX-2I 总SE未减 SE较少 抑制病理 多抑病理 损伤生理 少抑生理 NSAID 疗效较好，SE较多 生理 病理 COX-1 COX-2 病理 生理 非甾体抗炎药的研究进展 1．对环氧化酶(COX)的新认识 过去认为 COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。 COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛﹑肿胀﹑发热以及运动障碍。 目前认为 COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。 COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存在。 所以在使用NSAIDs药物时，会导致胃肠道的不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受损和下肢水肿等危险。 COX-1和COX-2在人体内的功能是互相重叠的。 (1)COX与炎症 ①在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。 ②敲出COX-2基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。 ③敲出COX-2基因的鼠发现对COX-2有选择性抑制作用的药物在达到抑制COX-1的剂量时，才显著的减少炎症，而与COX-2抑制无相关性 (Ｗallace等，1998年)。 ④炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化的(Gretzer等，1998年) 这些资料说明: COX-1参与炎症并有加重炎症的作用。 (2) COX与胃肠 ①鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合。 ②在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的COX-2上调，并在活动期患者明显高于非活动期患者，而在COX-1的表达在二者无区别。 ③在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年)。 ④在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年)。 ⑤在胃的所谓“适应性环化防御”应答中, COX-2起关键作用(Gretzer，1998年)。 以上资料证明，COX-2也是在正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用。 (3) COX与肾 ①人和动物的肾生来就有COX-1和COX-2表达。 ②在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育。 ③敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变。 ④当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾COX-2增加。 ⑤给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。 (4) COX与心血管 ①在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现COX-2表达增加。 ②敲除COX-2基因小鼠心肌纤维化。 ③PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。 TXA2具有强力血小板聚集和血管收缩作用。 PGI2具有抗血栓作用。 COX-1是表达在血小板的惟一的同工酶。 特异性COX-2抑制剂对COX-1无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGI2的产生，从