第十四章细胞增殖与分化的分子机制.PDF

第十四章 细胞增殖与分化 的分子机制 • 多细胞生物的体细胞命运有三种：经历细胞周期增殖；分化成 具有特定功能的细胞；死亡并且从生物体中消失。 • 细胞的上述生物学过程受到严密调控，任何一方失控都能导致 机体功能障碍和疾病。 • 本章介绍细胞增殖与分化的分子机制。 主要内容 1 细胞增殖的分子机制 2 细胞分化的分子机制 3 干细胞分化的分子机制 4 细胞增殖的分子机制 一、细胞周期及其调控概述 一）细胞周期 指连续分裂的细胞 从一次有丝分裂结 束到下一次有丝分 裂完成所经历的连 续动态过程，可分 为四个时期：G1 、 S 、G2 、M期。 细胞周期中各期的生化特点 G1期：从有丝分裂完成到DNA复制之前这一阶 段，又称为复制前期。该期细胞内各种RNA、蛋 白质合成增多。 S期：又称为DNA合成期或复制期。该期细胞内 遗传物质从二倍体到四倍体。组蛋白的合成也同 时进行。 G2期：指DNA合成完成到有丝分裂开始这段时间， 又称复制后期。该期DNA合成已终止，但仍然进行 着RNA和蛋白合成。同时线粒体DNA在此期复制。 M期：又称为有丝分裂期。此期细胞呈球形，染色体 在此期凝聚后分开，移向细胞两端，解聚并再形成 两个完整的核，最后通过细胞质分裂，结束M期。 该期蛋白质合成也显著减少，细胞质内的多核蛋白 体大部分解体。 二）细胞周期中的转折点或关卡 指对细胞周期转折处染色体物理完整性的监控以 及对与某些细胞周期事件起始相关的生化途径的监控。 细胞在长期的进化过程中发展出了一套保证细胞 周期中DNA 复制和染色体分配质量的检查机制, 通常 被称为细胞周期转折点(check point)，是一类负反馈调 节机制。当细胞周期进程中出现异常事件, 如DNA 损 伤或DNA 复制受阻,这类调节机制就被激活, 及时中断 细胞周期的运行, 待细胞修复或排除故障后,细胞周期才 能恢复运转，保证了在细胞周期中上一期事件完成以后 才开始下一期的事件。 在一个细胞周期内至少存在四个关卡： • G1晚期的关卡：监控G1期细胞大小及环境中是否有生长 因子。当细胞生长足够大，并且成功完成DNA复制准备 工作，不再依赖生长因子，可通过关卡。 • G1-S期关卡：监控DNA是否损伤。 • G2-M期关卡：监控DNA是否损伤及DNA是否正确完全复 制。 • 有丝分裂中期关卡：监控姐妹染色体是否稳定地附着在 纺锤体上。 二、细胞周期调控机制  2001年10月8 日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因发现“细胞周期的关键调节 分子”而荣获诺贝尔生理学医学奖 一）参与细胞周期调控的主要蛋白质 1 、 细胞周期蛋白（Cyclin） 2 、细胞周期蛋白依赖性激酶（ Cyclin Dependent Kinase, CDK） 3 、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI） 4 、Rb蛋白及转录因子E2F 5、调节CDK磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶和磷酸酶 6 、泛素和使蛋白质泛素化的酶 1、细胞周期蛋白（Cyclin） • 细胞周期蛋白可分为A 、B、D、E等类型。 • G1期细胞周期蛋白：CyclinD, CyclinC • G1/S期细胞周期蛋白：CyclinE • S期细胞周期蛋白：CyclinA • M期细胞周期蛋白：CyclinB 细胞周期蛋白在细胞的不同时期内含量是可升 或降的。它们在细胞核内的含量主要受以下几 个因素调控： 1、生长因子诱导的基因表达； 2、泛素介导的蛋白质降解； 3、蛋白质在核与胞质间的运输。 1 、生长因子诱导的基因表达 EGF, IGF, etc. 细胞膜