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　　发射俄歇电子核素靶向治疗应用研究论文 俄歇电子的细胞毒性作用及其在靶向内放射治疗中的应用,特别是对125I及125I标记的碘苷(IUdR)的长期研究,使人们对这一领域的认识有了突破性进展。国际原子能机构(IAEA)于1976年启动了国际合作攻关项目,以研究125I-UdR治疗人类肿瘤的机制、可行性和实用价值［1］。J Nucl Med(美国)1996年增刊系统报道了这一领域的研究进展。 一、发射俄歇电子的核素 发射俄歇电子的核素很多，可分为3类［2］：①发射γ射线同时发射俄歇电子的有51Cr、67Ga、75Sr、80Brm、99Tcm、114Inm、 115 Inm、123I、125I、193Ptm和195Ptm等；②发射α射线同时发射俄歇电子的有212Bi、211At和255Fm；③发射正电子同时发射俄歇电子的有73Se、94Tc和124I。 二、俄歇电子的物理学特性 放射性核素在电子俘获或内转换过程中有俄歇电子发射［2］。不同核素衰变发射的俄歇电子具有不同的能量,其中多数俄歇电子的能量为20～500 eV,生物组织内的射程为1～10 nm,线性能量转换(LET)为10～25 keV/μm,属高LET,与α粒子的LET接近［3］。如125I的衰变分为2步,第1步是电子俘获,第2步是内转换,在这2步过程中分别发射出等量的俄歇电子,共22个。而123I则首先通过电子俘获发射11个俄歇电子,.freel为4个,111In为8个,201Tl为20个。125I发射的俄歇电子每次衰变的吸收剂量为0.74～100 Gy［2,3］。 三、俄歇电子的细胞毒性机制 1. 体外和体内、动物和人体大量实验已经证实,发射俄歇电子核素标记载体参入S期细胞DNA,核素衰变发出的俄歇电子靠其高LET打断DNA链,破坏细胞的遗传物质,致死细胞。由于俄歇电子的射程极短(＜10 nm),仅相当于6个碱基对的距离,所以核素衰变的位置就是打断DNA的位置。这是俄歇电子最主要的作用机制［4］。 2. 已发现用半胱胺(MEA)、VC等化学保护剂可以降低俄歇电子的细胞毒性,测定显示衰变点附近的OH、H、H3O+等自由基浓度高,随着离衰变位置距离的增加而浓度降低。所以提出,俄歇电子的作用机制除破坏DNA的直接作用外,还应包括其电离作用引起自由基增加而产生的间接细胞毒性作用［3］。 3. Beckmann等［5］进行125I-雌二醇(E)和人乳癌细胞株(MCF-7)的实验结果表明,125I-E与染色体的雌激素受体结合,同样可使染色体断裂,致死细胞,提示受体配体结合没有细胞周期依赖性问题。 四、载体 1. IUdR是研究最多、应用最广泛的125I、123I和77Br的载体,胸腺嘧啶脱氧核苷(TdR)5位上的甲基被1个碘原子取代,就成为IUdR。在这一位置上的甲基与碘原子有相似的范得华力,所以TdR与IUdR的生物学行为极其相似［6］。用TdR或IUdR参入DNA研究细胞的增殖分裂和核酸代谢,已是十分成熟的技术。实验结果表明,IUdR只能参入S期细胞的DNA。体外细胞培养IUdR极易参入细胞DNA,参入量与培养基中加入的IUdR浓度成正比。Sastry等［3］用V79细胞株,培养基中加入125I-UdR,培养18 h之后,测定细胞内的放射性是培养基中的1 800倍。用正常人CF-7细胞有500～2×104个雌激素受体。其优点是无细胞周期依赖性［4,5］。 3. 生长因子为多肽类物质,能与染色体结合,其载体作用正在研究中［4］。 4. 用发射俄歇电子的核素标记核苷酸链分为2种情况：一种是用反义链为载体,即载体核苷酸链的碱基序列与靶细胞DNA或RNA的某一段序列互补,在细胞的分裂增殖过程中,反义链就与其互补的DNA或RNA结合,形成双螺旋结构。另一种情况是如靶序列由同一的嘌呤/嘧啶碱基对组成,在酸性pH条件下含多个嘧啶(C和T)的核苷酸链和在中性pH条件下含多个嘌呤(G和A)的核苷酸链能与靶序列结合,形成三螺旋结构,由所载核素发射俄歇电子打断DNA［4］。 5. Beckmann等［5］用125I标记单抗17-Ia造成人结肠癌细胞株染色体损伤；Harrison等［9］用125I-UdR-Ab复合物进行肿瘤治疗,发现125I-UdR-Ab被靶细胞内吞后,被溶酶体酶水解,游离出125I-UdR参入DNA。 五、俄歇电子治疗作用的亚细胞位置效应 由于俄歇电子的射程很短,发射俄歇电子的核素分布在细胞的不同部位(不同的亚细胞结构),其产生的细胞毒性作用差别很大。研究工作证实,用125I标记伴刀豆球蛋白A,使其结合在CHO细胞的细胞膜上,毒性作用仅相似于低LET X线进行的外照射,或仅相当于3H或131I参入DNA发射β射线的