ch07器官发生二四肢.ppt

二、肢体关节的形成 在附肢的正常发育过程中，BMP既可以诱导间质细胞发生凋亡，也可以刺激它们分化为软骨形成细胞，这要取决于它们所处的发育阶段。 在关节形成过程中，BMP7可以促进软骨的形成，而BMP2和GDF5在骨之间的位置表达，促进关节的形成。 BMP蛋白可能参与了软骨的稳定和关节的形成过程。鸡肢形成晚期，BMP7（A）和BMP2（B）的表达。 Noggin蛋白的作用。C，16.5天正常小鼠前肢中GDF5在关节形成处表达； D，Noggin缺陷型突变体小鼠中不表达GDF5，也不形成关节。 FGF10的诱导：间质细胞分泌的其他因子如FGF2、FGF4和FGF8虽然也可以诱导AER的形成，但FGF10合成的时间和位置都是适当的。 顶外胚层嵴在背腹交界处形成：在背部化的肢芽突变体中（控制肢芽腹面形成的基因突变或缺失），由于没有背腹交界，便不能形成AER。 AER是一个临时的结构，对于附肢的继续向外生长是至关重要的。 扫描电镜观察孵化4.5 天的鸡胚肢芽，显示顶外胚层嵴AER。 二、AER介导肢体发育中与中胚层间的相互诱导作用 一旦中胚层诱导其上方的外胚层形成AER，AER与中胚层发生相互作用。 肢芽中胚层在附肢发育中也起着关键的作用。 AER的作用；及其与位于其下的中胚层的相互作用 以上实验说明： AER对肢体远近轴发育，形成完整的肢体是必须的。 肢体的类型由间充质决定。 AER与间充质的相互作用是附肢发育的必要条件。 三、肢体远近轴图式的形成有赖于 渐进区的发育 FGF10诱导AER形成后，AER开始分泌FGF8、FGF4和WNT3A等。FGF8和FGF4能够刺激AER下方的间充质细胞增殖并保持未分化状态。 在肢芽间充质的顶端，即AER的诱导下，其下方200μm的范围内，肢芽间充质细胞具有不断增殖并保持未分化状态，通常将这个区域称为渐进区（progress zone）。 在渐进区的远端，肢芽间充质细胞不断分裂增殖，从而使肢芽沿远近轴方向不断延伸，而渐进区近端的间充质细胞则不断退出渐进区，停止分裂并开始分化。 外胚层嵴顶端通过刺激渐进区内细胞增殖发挥作用，为肢体发育提供充足的细胞来源。从正在发育的肢芽中去除AER，导致渐进区内细胞增殖停止，从而肢芽生长的停止；在发育后期将AER去除，可得到较为完整的肢。 生长因子可以替代顶外胚层嵴。FGF8刺激渐进区的形成，含有FGF8的琼脂糖珠能够替代顶外胚层嵴的作用，使肢芽发育为完整的肢体。 顶外胚层嵴的维持需要中胚层的刺激。 附肢发育中至少要求三种类型的外胚层和中胚层间的相互作用：第一，中胚层起始附肢芽向外生长和形成AER；第二，AER进一步刺激肢芽的向外生长以及肢芽中胚层的增殖和分化；第三，附肢芽中胚层提供保持AER所必须的刺激。 肢体远近轴信息的确定 建立肢体远近轴的信息（即发育为肢体远近轴某一部分的信息）直接来源于肢芽间充质内渐进区的细胞发育程度。当间充质细胞离开渐进区后，其所经历的分裂次数决定了该细胞在远近轴上的位置，但其具体的机制还不清楚。 AER的功能包括： 1. 使其下方的间充质细胞处于不断增殖，且具有可塑性的状态，以此使肢芽在远近轴向上不断延长； 2. 维持使肢体产生前后轴差异的信号分子在肢芽间充质的特定区域内表达； 3. 与决定肢体前后轴和背腹轴的信号共同作用，赋予肢芽内的每个细胞以特定的分化信息。 四、决定肢体远近轴的Hox基因 Hox基因簇在胚胎躯干的套嵌式表达，不但决定了躯干的前后轴模式，而且也决定了肢体发生的位置。 Hox基因簇在发育的肢芽上的套嵌式表达，也决定了肢体的远近轴模式形成。 肢体发育过程中Hox基因表达的变化与肢体远近轴模式的建立（Hox基因家族的巢式表达） Hoxa9在肢体上部表达，那里将形成肱骨（或是下肢的股骨），Hoxa9-11在肢骨较低部位表达，那里将发育出挠骨和尺骨（或胫骨和腓骨）；Hoxa9-13在腕骨和指骨中表达。 肢体发育过程中Hox基因表达的变化与肢体远近轴模式的建立（Hox基因家族的巢式表达） 敲除Hoxa11和Hoxd11基因，小鼠上肢尺骨和挠骨缺失（图B），敲除Hoxa13和Hoxd13基因，小鼠上肢远端指骨缺失。 人体Hoxd13两个等位基因缺陷，会发生指（趾）的融合（图C），Hoxa13突变，造成指（趾）畸形。 Hox基因簇决定前肢远近轴模式的假说 第三节 肢体前后轴的图式形成 前 —— 后 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ指 一、 极性活化区的建立 肢体的前后轴图式形成的决定信息来自肢芽间充质，并在增殖开始时就已经确立了。 在形成肢体前后轴的过程中，起决定作用的部位是肢芽后缘，位于背侧和腹侧外胚层交界处下方的间充质，通常将之称为极性活化区（zone of po