阿尔茨海默病(alzheimer disease,ad)的研究进展.docVIP

前言 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病.Alzheimer氏病（AD）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（NFT）及细胞外老年斑（SP）构成SP的主要成分β淀粉样多肽（βA）为一由淀粉样前体蛋白（APP）剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca2＋通道所致AD通常起病隐匿，为特点性、进行性病程，无缓解，由发病至死亡平行病程约8－10年，但也有些患者病程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面，即认知功能减退症状和非认知性精神症状。认知功能障碍可参考痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认或失用和非认知性精神症状。认知功能障碍可参与痴呆部分。根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度。 ????最为明显的神经系统体征是肌张力增高，肌体屈曲。病程呈进行性，一般经历8－10年左右，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。Alzheimer 氏病(Alzheimerps disease , AD) 是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病, 65 岁以上的老年人口发病率约为5 %～10 %. 患者的思维及记忆功能首先受累, 而后出现情感及行为的异常[6]. 随着病情的加重, 患者日常生活不能自理, 直至病程后期卧床不起. 该病自然病程约为3 ～15 a (年) , 自1907 年Alois Alzheimer 首次描绘该病病例以来, 有诸多研究者对其危险因素和发病机理进行了深入的探讨, 但至今尚无确切的说明[30]. 该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失(尤其在皮层及海马) 、细胞内神经纤维缠绕(neurofibrillary tangles , NFT) 、细胞外老年斑(senile plaque , SP) 及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变(cerebral amyloid angiopathy , CAA) (主要累及软脑膜和皮层血管) [26]。目前, 随着社会人口预期寿命的延长, 该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。 近年来关于淀粉样前体蛋白( amyloidprecursor protein , APP) 对AD 影响的研究报道甚多。APP的剪切产物,β淀粉样多肽(β2amyloid peptide ,βA), 是构成AD SP的主要成分。APP作为一种管家基因在人体的多种组织中均有表达,但其功能目前尚不清楚。APP的高表达及某些突变可以引发某些家族的早发性AD,故此APP的致病作用受到了充分的重视[16 、43]。 APP与AD的关系阿尔茨海默病是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主。病理改变主要为皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者（老年前期），多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失明。先天愚型者本病发病率较高。 本病约占全部痴呆病人的55%，目前已成为发达国家主要保健和社会问题之一。我国亦将该病列为“九五”重点攻关研究的疾病之一。流行病学资料显示，65岁以上人群中痴呆患病率为4%～6%，并随年龄增长而增高，80岁以上老人的患病率为20%左右。部分病人有明显阳性家族史，称家族性阿尔茨海默病，推测可能为常染色体显性遗传，起病常较早。 1.1 APP基因与早发性家族性AD（FAD）APP蛋白是β-淀粉样物质（Aβ）的前体蛋白，是一种广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，Aβ位于APP的疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ，Aβ具有很强的自聚性，形成以后如不能及进清除，则很快形成极难溶解的沉淀。目前，已确认APP基因位于第21号染色体的长臂上。APP基因的缺陷与早发性FAD有关联的证据是：（1）Down综合征患者成年后无一例外地出现AD的病理改变，则Down综合征也是21号染色体异常引起的。（2）发现约1/4的家族性AD病人有APP基因突变。（3）APP基因突变的动物模型，表现出与人AD类似的病理和临床特征，如大脑内局限性Aβ沉积、行为障碍及痴呆症状出现的早晚与年龄相关等[]。推测其中的发病机理，这些突变使APP基因第717位密码子改变，其所编码的Val被Ⅰle、Gly或Phe所代替，APP蛋白在细胞膜内的Val被更具有疏水性的氨基酸所代替，减弱了APP和膜和结合，致其异常分解为Aβ而发生沉淀，也可能是APP基因的突变破坏了它的合成调节机制，产生高浓度的APP，再降解为Aβ。