药物制剂稳定性 - 长沙医学院.ppt

家庭储药当心变质 板蓝根冲剂可能整包结块发黏 药片发黑或变色 整瓶胶丸粘在一起 家中名贵中药材长虫变质 药物制剂变质失效的外观表现 注射剂——颜色或澄明度变化，沉淀加温不溶解 片剂——发霉，显著变色，糖衣片破裂 丸剂——松散，自溶，变黑，发霉或粘连 胶囊剂——软化、破裂或表面严重粘连 散剂——发黏、结块，生虫 药物制剂变质失效的外观表现 液体制剂 ——发霉，明显变色，絮状物，沉淀物，出现不应有的臭味或异味，发生分层、固结、沉淀，振摇后不再成为均匀状态 软膏剂 ——出现明显颗粒，溶化，出水现象严重，有臭味 栓剂 ——变软、变形，甚至融化，影响使用 第一节 概 述 药剂学的宗旨 安全 有效 稳定 使用方便 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 一、研究药物制剂稳定性的内容 探讨影响稳定性因素与提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期 筛选出最佳处方 第二节 药物稳定的化学动力学基础 阿伦尼乌斯公式 化学反应速率常数随温度变化 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 化学反应动力学 反应级数 实例解析 1、某药物制剂降解为零级反应，已知: K0=0.015mg/mL·h，药物配制浓度为90mg/mL， 问其半衰期和有效期各是多少？ （二）一级反应 实例解析 2、某药物制剂降解为一级反应，药物配制浓度为 400mg/ml，降解速率常数为0.0096/天，问其半衰期 和有效期各是多少？ （四）伪一级反应 二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数。 例如： 酯的水解在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。 第三节 制剂中药物的化学稳定性 一、制剂中药物的化学降解途径 降解反应 一、水解 一、水解 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素 ?-内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。 酸、碱性 氨苄青霉素 ?氨苄青霉酰胺酸 （3）巴比妥类 3. 其他药物的水解 二、 氧化 芳胺类 1、异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 ：外消旋化作用和差向异构 例如： 1、左旋肾上腺素水溶液在pH4左右产生外消旋化作用， 外消旋以后，只有50%的活性。适宜的pH3.6-4。 2、左旋莨菪碱也可能外消旋化，如阿托品。 3、四环素在酸性环境下异构形成4-差向四环素。 1、异构化 几何异构 例如： 维生素 A 的生理活性以全反式最高，若发生几何异构，转化2，6- 顺式异构体，则生理活性降低。 聚合（polymerization） ——两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程 例如： 1.氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的β-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。 2.甲醛聚合生成三聚甲醛。 3.葡萄糖注射液形成5-甲基呋喃甲醛，聚合显微黄色。 脱羧——羧酸分子中失去羧基放出二氧化碳的反应。 例如： 1.对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚。 2.普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，慢慢脱羧生成苯胺。 第四节 影响药物制剂降解的因素 一、处方因素 (一) pH的影响 pH很低时，酸催化； pH较高时，碱催化。 （五）表面活性剂的影响 （六）处方中基质或赋形剂的影响 聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 二、外界因素 外界因素 （一）温度的影响 Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2-4倍。 （二）湿度和水分的影响 （二）湿度和水分的影响 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度 例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。 （四）空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径： ① 氧在水中有一定溶解度 ② 容器空间和颗粒空隙中 解决方法：惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂：溶液中和容器空间充入CO2和N2 固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装 抗氧剂（antioxidants) 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 1、制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。 供口服做成片剂、胶囊剂、颗