必须重视药物性肝损诊断及其因果关系评估(2017年第九届全国疑难及重症肝病大会专家报告).pdfVIP

必须重视药物性肝损诊断 及其因果关系评估 中华医学会肝病学分会 药物性肝损学组 陈 成 伟 一、DILI的定义 DILI 是指在药物使用过程中，因药物本身（处方或非处方化学 药、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂）/及其 代谢产物所导致的肝脏损伤，是最常见和严重的药物不良反应 几涉及临床所有科室，发病率人群约19/10万，住院患者约1% 2015，31省市，303医院，2012-2014住院患者29687例统计 中草药-天然药-保健品-膳食补充剂占首位，约33% 二、DILI的临床重要性 对新药筛选越来越格,除非收益远大于风险，直接肝细胞毒性药物 几乎不能通过审批，因此临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体 对药物或其代谢产物的特异质性反应 发生多具不可预测性，10-15%重症，其中6%病死或需肝移植 缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段 鉴于CHB、CHC的可控和可治愈性，现为最常见急性肝损原因 医药界、制药业、管理部门及公众高度重视，是药物审批失败、 增加警示和撤市的主要原因 2003年美创立了DILIN，2004年启动前瞻性研究，2012年发布 了LiverTox网站，2014年ACG出台全球首个IDILI临床指南 2014Hepatox网站建立，2015中国DILI临床指南出台 三、关于DILI的Hy’s法则 DILI出现ALT≥3xULN且TBL2xULN时（无 胆道阻塞，无胆囊或胆道疾病引起的ALP增高、也 Hyman 无肿瘤等），通常提示预后不良，即使停用相关药 Zimmerman 1917-1999 物，死病率仍可达到10%或更高 为FDA新药研发中评价肝毒性的参考标准 临床试验数据库中发现1例Hy’s法则案例令人担心 如出现2例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能 引起严重DILI eDISH FDA审查员的助手 20 March 2013 药物引起的严重肝毒性的评价 100.0 hyperbilirubinemia Hys Law range Drug X R10.0 R L U x , L B 2x T 1.0 k a e P 0.1 normal range 3x Temples Corollary range 0.1 1.0 10.0 100.0 Peak ALT, xULRR 某临床试验中3922例患者的ALT峰值和TBILI峰值图示 分别有半数患者服用试验药物X(红三角)和对照药物C(绿圆圈)。右下方框(引伸范围) 为服用每种药物的患者ALT的升高率。每种符号代表在1～3年内所观察的一位患者， 而任一患者在治疗期间的全部信息可借助eDish系统通过点击相应的符号而获得 ULRR: 正常参考范围上限值 5 四、DILI是排他诊断 （一）研究中新生物标记物均缺乏特异性 mRNA ：miR-122，-192具有肝脏特异性，敏感性高，在对APAP致