第八章 药物制剂设计2014.03.24.ppt

第八章 药物制剂的设计;煤标霖汪专让汽酗卧瑟赖舔潞灭秆愤在岂反曼蹲盂硼终指纫翅藕瓢集丑颂第八章 药物制剂设计2014.03.24第八章 药物制剂设计2014.03.24;学习要求;第一节 概述;药物制剂设计的过程;制剂设计新理念--质量源于设计;质量源于设计的定义;第二节 制剂设计的基础;1. 安全性（safety);治疗指数(Therapeutic index);LD50;ED50;治疗窗(Therapeutic Window);有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。 药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。 药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。;制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。 可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。 质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。;稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。 在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。 对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。 还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。 如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。;顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。 难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。 ;药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。 药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。 给药途径与药物性质决定剂型。;制剂的给药途径;（一）固体制剂与药物吸收;药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。 同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。 速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。 固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。;液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。;混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。 液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。;1. 口服给药;设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。 需长期给药时，可采用缓释注射剂。 对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。;药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。 药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。;皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。;影响药物制剂设计的其它因素;第三节 处方前研究;处方前研究的基本程序;处方前工作的主要任务;一. 化合物的物理性质测定 （一）溶解度和pKa （二）油水分配系数（p19) （三）固有溶出速度 二. 原料药的固态性质 （四）盐型 （五）多晶型 （六）吸湿性 （七）粉体学性质;（表观）溶解度的测定过程;三. 稳定性和配伍研究 （一）药用化合物的稳定性 （二）辅料的配伍研究 ;一、理化性质测定;处方前工作首先应测定解离度，药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。;药物的