蛋白药物的聚乙二醇定点修饰策略与最佳位点 - 生物通.pdf

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１０，３０（４）：１０１１０９ ? 蛋白药物的聚乙二醇定点修饰策略与最佳位点 １ １ ２ １ 王旭东 　李晓晖 　苏志国　修志龙 （１大连理工大学环境与生命学院　大连　１１６０２４　２中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室　北京　１００１９０） 摘要　聚乙二醇修饰是一种改善蛋白质药物临床药效行之有效的方法。聚乙二醇修饰具有延长 蛋白质药物在体内的半衰期、降低免疫原性和延缓蛋白酶降解、提高稳定性和溶解性等优点。而 聚乙二醇的定点修饰由于能够获得均一性和高活性保留率的产物，并能提高产率，已经引起了广 泛关注。综述了近年来聚乙二醇定点修饰蛋白质药物方面的研究进展，着重介绍了聚乙二醇定 点修饰的策略及最佳修饰位点，并对聚乙二醇定点修饰技术的发展趋势进行了展望。 关键词　聚乙二醇定点修饰　固相修饰　位置异构体　分子模拟 中图分类号　Ｑ８１９ 　　蛋白质和多肽药物（除特别说明统称蛋白质药物） 缺点，如半衰期短、免疫原性、溶解性差等，这些问题成 具有作用位点专一、疗效明确等优点，用于各种疾病治 为制约蛋白质药物发展的瓶颈之一。国内外都在积极 疗的蛋白质药物研制及应用已经成为生物医药产业发 探索提高这些药物药效的有效途径，其中聚乙二醇 展的热点。２０００年蛋白质药物在世界范围内的销售额 （ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）修饰被认为是一种行之有效 约为１５０亿美元，２００３年在美国就已有８０多种蛋白质 的方法。目前已有９种 ＰＥＧ修饰蛋白质药物经美国 ［１］ ［３］ 药物上市，３５０多种处于临床试验 。据估计，蛋白质 ＦＤＡ批准进入市场 （表 １），如２００６年Ａｍｇｅｎ公司开 ［２］ 药物将以每年１０％～３５％的速度增长 。随着临床使 发的ＰＥＧ修饰ＧＣＳＦ销售量达到２７．１０亿美元，远远 用的蛋白质药物的增多，人们发现了这类药物的一些 超过未修饰的前体药物ｒｈＧＣＳＦ（１３．４４亿美元）。 表１　已上市的ＰＥＧ修饰药物［３］ ［３］ Ｔａｂｌｅ１　ＭａｒｋｅｔｅｄＰＥＧｙｌａｔｅｄｄｒｕｇｓ 修饰药物 商品名 公司 修饰策略 适应症 上市时间 Ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅ Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ（Ａｄａｇｅｎ ） Ｅｎｚｏｎ ５ｋＤａ线型ＰＥＧ随机、多价态修饰氨基 重症免疫缺陷 １９９０  Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ（Ｏｎｃａｓｐａｒ ） Ｅｎｚｏｎ ５ｋＤａ线型ＰＥＧ随机、多价态修饰氨基 急性淋巴细胞白血病 １９９４  丙型肝炎、肿瘤、多发性 Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ２ｂ Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ ） ＳｃｈｅｒｉｎｇＰｌｏｕｇｈ １２ｋＤａ线型ＰＥＧ随机、单价态修饰氨基 ２０００ α α 