泛素蛋白酶体通路及其与动脉粥样硬化斑块关联研究进展 - 中国循环杂志.pdfVIP

中国循环杂志 2015 年 9 月 第 30 卷 第 9 期（总第 207 期）Chinese Circulation Journal，September，2015，Vol. 30 No.9（Serial No.207） 913 综述 泛素蛋白酶体通路及其与动脉粥样硬化斑块关联研究进展 庞军、程文立综述，张钲审校 摘要 泛素蛋白酶体系统（UPS）是细胞内非溶酶体途径蛋白降解通路 , 在生物体内负责大多数细胞周期过程中蛋 白降解及异常蛋白降解，可维持蛋白质稳定状态、调节细胞程序性死亡、控制细胞周期、条件信号转导通路、介 导受体内吞、I 型抗原加工呈递和炎症反应等。当前相关研究显示，泛素蛋白酶体通路通过炎症机制促进动脉粥 样硬化相关疾病的发生发展。故本文就 UPS 的组成及其在动脉粥样硬化发生发展中作用的新进展、前景做一综述。 关键词 泛素蛋白酶体通路 ; 动脉粥样硬化机制 泛素蛋白酶体系统（UPS）是真核生物细胞内高度保守的 端水解酶释放泛素再循环利用 [7] 。 多肽，是三磷酸腺苷（ATP）依赖性的，细胞内非溶酶体途径 E1：为泛素与底物蛋白结合的第一个酶，通过其活性位 蛋白降解通路，在生物体内负责大多数细胞周期过程中的蛋 点的半胱氨酸残基与泛素的 C 末端形成高能硫酯键而激活泛 白降解，包括凋亡，基因转录，细胞信号通路和溶酶体消化 素 [8] ，是细胞活性和生存所必须的酶。泛素缀合酶 E2：为小 过程等 [1] 。同时，UPS 可降解异常蛋白，如未折叠蛋白，受 分子蛋白质，核心区域内含有活性所需的半胱氨酸残基 [9] ， 损蛋白，变异及错误转录蛋白，故 UPS 对于维持细胞正常功 可催化泛素与底物蛋白之间形成异肽键。E2 介导的是泛素分 能发挥着重要作用。先前研究显示 UPS 能促进心血管疾病发 子经过转硫醇反应从 E2 半胱氨酸残基转移给 E2 活化的半胱 展 [2] 。本文简短综述当前关于泛素蛋白酶体结构和功能的研 氨酸位点。E2 同时与 E1 及 E3S 连接，主要发挥转运泛素分 究，阐述泛素蛋白酶在动脉粥样硬化进程中发挥的作用。 子到靶蛋白上的作用 [10，11] 。泛素连接酶 E3：E3 决定底物的选 1 泛素蛋白酶体结构及功能 择，可催化泛素与底物结合，目前主要有 3 种类型 E3s：含有 泛素是广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质体 HECT 结构域的 E3s，含有环指状结构域或患有 U-box 结构 系，为高度保守结构，占细胞蛋白总量的近 1%。单个泛素 域的 E3s。E4：一种能通过与较短的泛素链结合，而促进长 分子由 76 个氨基酸组成，分子量 8.5 KD。泛素分子折叠为 泛素链形成的蛋白质。 球形，由 5 个 B 层形成一个腔，内部 a 螺旋为对角线结构， 26S 蛋白酶体：是降解泛素化底物的一个 ATP 依赖型蛋 为泛素折叠、这个蛋白质含有明显疏水核心和大量氢键，故 白水解复合体，由 20S 核心蛋白酶（CP）和 19S 调节颗粒（RP） 可维持泛素结构稳定性，防止在结合和降解过程中变性失活。 结构组成 [12] ，主要作用是将胞质内蛋白质裂解为短肽片段， 泛素是由 76 个氨基酸组成的高度保守多肽，广泛分布于各类 此酶体功能可被蛋白酶体抑制剂抑制。20S 蛋白酶体含有类 细胞，与基质蛋白酶相关 [3，4] 。分子量为 8.45 KD，是一种非 糜蛋白酶活性、类胰蛋白酶活性、谷氨酰水解酶活性、支链 常小的球形蛋白，也是能量依赖性的泛素蛋白酶体的重要组 氨基酸肽酶活性、中性氨基酸切割活性等多种活性，可介导 分，常与其他蛋白质共价结合发挥生物学作用。泛素广泛存 靶蛋白的水解。 在于所有真核组织细胞中，序列相当保守，其氨基酸序列从 泛素再循环酶：包括泛素 C- 末端水解酶（UCHs）、同工 昆虫到人类基本相同。 肽酶、去泛素化酶多种酶，能通过水解多聚泛素链和促进泛 泛素体系主要由泛素、泛素激活酶（E1）、泛素缀合酶