第六章蛋白质结构与功能关系.pptVIP

第六章 蛋白质结构与功能的关系;肌红蛋白的三级结构; 肌红蛋白（myoglobin）分子由一条多肽链（153个残基）和一个血红素组成。分子呈扁圆形，大小为4.5nm×3.5nm×2.5nm。多肽链主链骨架包含长短不等的A、B、C、D、E、F、G、H 共8个α-螺旋。分子中几乎80％的氨基酸残基都是位于α-螺旋结构中。α-螺旋之间的拐弯处（AB、CD、EF、FG、GH）是无规卷曲。绝大多数亲水性R侧链分布在分子的外表面，与水分子结合，使肌红蛋白可溶于水溶液中。绝大多数疏水性R侧链埋藏在分子内部。 ; 分子表面有一个深陷的洞穴。该洞穴由C、E、F、G 共4个螺旋段构成。洞穴周围分布许多疏水性R侧链，从而为洞穴构成了疏水性环境。平面的血红素分子埋人疏水的洞穴中。维持肌红蛋白分子二级结构的力是范德华引力、疏水键、氢键和配位键。;第二节 血红蛋白的结构与功能;血红蛋白的四级结构;血红蛋白输氧功能和构象变化;一、分子病是遗传的 人类存在的血红蛋白遗传变体（variant）有300多种。许突变是有害的，将产生遗传病（genetic disease）。 血红蛋白变体是基因改变的产物，基因可能纯合，也可能杂合。如β珠蛋白基因有“正常”型（β）和“变体”型（β*），个体可能的3种组合为正常组合β+β、变体的组合β*+β*和杂合的β+β*。正常型基因的个体只产生正常的β珠蛋白链，变体型基因的个体只产生变体β珠蛋白链，杂合个体将产生正常和变体两种β珠蛋白链。;二、镰刀状细胞贫血病（sickle-cell anemia） ⑴.血红蛋白分子突变引起 患者的Hb量仅为正常人（15~16g/100m1）的一半，红细胞数目是正常人[(4.6~6.2)×106个/ml]的一半左右，且形态不正常，除有大量的未成熟红细胞外，还有很多长而薄、新月状或镰刀状的红细胞。当红细胞脱氧时，这种镰刀状细胞明显增加。 纯合子（50%红细胞镰刀状化）多在童年死去，无后代；杂合子患者（1％的患者红细胞镰刀状化）的寿命也短，但能抵抗流行于非洲的致死性疟疾（malaria），会有后代。;正常红细胞与镰刀形红细胞的扫描电镜图;⑵.氨基酸序列的细微变化 正常的血红蛋白Hb和异常的血红蛋白HbS仅在β链的第6个氨基酸有Glu变为了Val，电泳时向正极的移动速度HbS比HbA稍慢。 ;⑶.镰刀状细胞血红蛋白可形成纤维状沉淀 Val取代Glu 使β表面的一个亲水基团变为疏水基团，降低Hb的溶解度，减弱水化层而沉淀。 电镜观察的沉淀由直径21.5nm的纤维组成，每根纤维是一个14股HbS链形成的超螺旋，这导致血流慢，组织中的氧压低，导致组织缺血受伤，影响器官的正常功能。 ⑷.镰刀状细胞血红蛋白的治疗性矫正 体外用氰酸钾处理患者的红细胞，可防止在去氧时形成镰刀状，输氧能力有好转。;三、其他血红蛋白病 影响Hb下述4个关键区域之一的突变可造成严重疾病。 ⑴.突变发生在血红蛋白分子表面 一般是中性的，但有的造成血红蛋白的溶解度下降，如镰刀状细胞贫血病。 ⑵.突变发生在血红素基的附近 影响血红素与氧的结合，或亚基与血红素的结合，而失去氧合能力。如造成先天性青紫（cogenital cyanosis）的几种血红蛋白M即如此，如HbM Osaka（α258His→Tyr）是Hisα58突变为酪氨酸，Tyr残基的酚基与Fe结合稳定Fe3+离子，使Hb失去氧合能力。;⑶.突变发生在特异的部位 大侧链取代小侧链，造成空间位阻，影响三级结构，如Hb Riverdale-Bronx（α2β225Gly→Arg），原三级结构无足够的空间来安排大的极性侧链，三级结构被扭曲而不稳定。 ⑷.突变发生在亚基界面上 亚基的相互作用为Hb氧合的别构调节所必需。如Hb Kempsey（α2β299Asp→Asn），对O2的亲和力特高，在组织中不能放O2；Hb Kansas（α2β2102Asn→Thr）的情况恰好相反，对O2的亲和力异常低。 基因突变造成Hb中个别AA更换，使三、四级结构和生物功能改变，蛋白质工程（protein engineering）对解决这类问题提供了新思路。;四、地中海贫血病Mediteranean Anemia ⑴.β地中海贫血 若β珠蛋白基因丢失或不能表达，纯合子个体将不能制造β链，必需依赖胎儿γ链的连续产生来形成有功能的血红蛋白α2γ2。在染色体上δ基因与β基因很近，常同时失去β和δ链。γ链的产生可以继续