肝纤维化过程中基因表达变化的研究进展.docVIP

　　肝纤维化过程中基因表达变化的研究进展 【关键词】 肝纤维化;基因表达; 变化 肝脏是腹腔内最大的实质性器官，具有多种代谢、解毒和免疫等重要的生理功能。多种物理因素、化学因素、生物因素等均可引发肝损伤。损伤的结果往往会导致肝坏死、脂肪肝、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化及肝癌等，其中的纤维化，即肝脏细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分的过度沉积及分布异常，则是肝脏对各种慢性损伤所产生的共有应答反应。在肝纤维化的过程中，肝脏内细胞与细胞、细胞与基质、基质与介质间发生十分复杂的相互作用，细胞内许多基因的表达模式发生异常改变，出现肝细胞的变性、坏死，炎症细胞浸润，细胞因子作用紊乱以及肝组织中细胞外基质的过度产生和沉积等复杂病理变化[1]。肝纤维化的进一步发展，则引起肝小叶改变，假小叶和结节形成，进入肝硬化阶段。近年来，国内外围绕肝纤维化与相关基因表达的关系开展了大量的研究工作，发现有许多基因，如细胞外基质及其相关蛋白、细胞黏附因子、细胞骨架、细胞因子及其受体、代谢酶、转运蛋白、细胞增殖与凋亡相关因子、转录因子、信号通路蛋白等在纤维化进程中的表达发生了显著变化，这些研究成果不仅加深了人们对肝纤维化发生机制的认识，而且还从根本上改变了传统肝纤维化不可逆转的观点[2]。 　　本文对该领域的主要研究进展进行了小结和综述。 　　1 肝纤维化进程中表达水平发生变化的基因类别 　　在肝纤维化的进程中，肝细胞内表达水平发生变化的基因数量庞大、种类多样，综合国内外的文献，发现表达发生变化的基因主要涉及下列7大类别。 　　1.1 细胞外基质及其相关基因 　　如胶原蛋白(collagen)基因[3,4]、纤连蛋白(fibronectin)基因、整合素(integrin)基因[5]、整合素链接激酶(integrinlinked kinase, ILK)基因[6]、层黏蛋白(laminin)基因[7]、腱生蛋白(tenascin)基因[8]、 玻连蛋白(vitronectin)基因[9]、 核心蛋白聚糖(decorin)基因[10]、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)基因[11,12]、 基质金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)基因[13]、纤溶酶原激活剂/纤溶酶系统基因[12]等。 　　1.2 细胞因子(cytokins)基因 　　如转化生长因子(transforming groorphogeic protein,BMP)基因[19]、血小板衍生生长因子(plateletderived groor necrosis factor α, TNFα) 基因[21,22]、成纤维细胞生长因子(fibroblast grookines)基因[17]、 白介素10(interleukin, IL10)基因[24]、干扰素γ(interferon γ)基因[24]等。 　　1.3 氧化应激(oxidative stress)相关基因 　　如细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzymes, CYP)基因[9,22,24]、一氧化氮合酶(nitrioxide synthase,NOS)基因[17]、谷胱甘肽转移酶系(glutathionestransferases, GSTs)基因[10]等。 　　1.4 细胞增殖与凋亡(proliferation and apoptosis)相关因子基因 　　参与细胞周期调控的因子主要有细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 和 CDK抑制因子(CKI)。细胞周期蛋白D1是参与细胞周期调控的周期蛋白家族成员，它在G/S期转换中发挥重要作用，cyclin D1蛋白过表达可使细胞较易跨越限制细胞生长的G/S检控点，促进细胞增殖和肿瘤发生。活化的HSC有细胞周期蛋白D1的高表达[10,24]，说明cyclin D1在调控HSC的激活和增殖中发挥了重要的作用。在慢性肝损伤或肝纤维化进展期，肝细胞通过Fas系统介导的凋亡作用引起肝细胞持续损伤，进而作为肝纤维化的始动因子，促进肝纤维化的进一步发展。肝细胞凋亡主要是经Fas/FasL通路启动，在激活后Fas/FasL的表达增加，Bcl2和Bclxl的表达下降及p53基因上调[9]。 　　1.5 转录因子(transcriptional factors) 　　在长期受损的肝脏，多种转录因子的表达发生改变[10,23-25]。 　　1.6 信号转导(signal transduction) 　　众多细胞因子分别经TGFβ/Smad通路、MAPK通路、PI3K通路、JAK/STAT信号通路、in A类信号