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　　胰岛移植的研究进展 【关键词】 胰岛移植 糖尿病 　　糖尿病是由多种原因引起的胰岛β细胞功能减退或衰竭，导致胰岛素绝对或相对不足，机体出现糖代谢紊乱，进而造成全身多器官损害的一种内分泌代谢性疾病。几乎所有1型糖尿病和部分2型糖尿病患者都需要应用外源性胰岛素注射来控制血糖，给患者的生活带来极大的不便。自人们开展首例人类胰岛移植以来，随着胰岛分离和纯化技术的不断改进以及Edmonton方案［1］的诞生，使胰岛移植技术在临床应用推广成为现实，但依然面临着巨大的挑战。笔者就胰岛移植的相关研究进展综述如下。 　　1 胰岛移植发展过程 　　胰腺器官移植虽然可以有效地控制血糖代谢提高生活质量，由于供体的匮乏和手术创伤的缺陷，使其应用受到极大限制。而胰岛移植技术简便安全，并发症少，可重复移植，免疫抑制剂用量小，可达到胰腺移植相似的治疗效果，易于临床治疗推广。 　　 　　1894年，英国医生s和Harsant采用部分羊胰腺成分移植到皮下的方法治疗1例发生了酮症酸中毒的15岁1型糖尿病少年。虽然移植物发生排异而很快失效，但开创了胰岛移植的历史。1976年胰岛移植应用于临床，20世纪80年代，胰岛分离和纯化技术出现飞跃发展。2000年，加拿大Edmonton Alberta University的James Shapiro领导的研究小组探索的胰岛移植方案(Edmonton方案)取得了重大成功［1］。他们对7例有严重低血糖史和代谢不稳定的1型糖尿病患者成功进行了胰岛移植，随访平均11.9个月，术后均不需胰岛素治疗，未再发生严重低血糖。2004年美国糖尿病学会年会公布的国际多中心临床研究结果显示：应用Edmonton方案，胰岛移植3年以上不使用外源性胰岛素者达53%［2］。 　　目前，国内多家医院开展了胰岛移植。其中，中南大学湘雅三医院王维先后进行了二十多例同种和异种胰岛移植，取得了明显效果［3］。 　　2 胰岛细胞的 　　 　　供体主要为同种胰岛和异种胰岛。成人胰腺、胚胎胰腺以及新生儿胰腺均是同种胰岛的主要。理想胰腺供体应该是来自脑死亡志愿捐献者心脏停搏前的健康胰腺。成人尸体胰腺与死婴胰腺相比可供分离的胰岛虽然较多，分泌胰岛素稳定，但成人胰岛免疫原性强，耐免疫排斥差，需终生采用免疫抑制。胎胰岛免疫原性弱，增殖力强，较成人胰岛更有好的组织通透性，但胎胰岛含量少，数个供体方能满足一个受体需要。同种移植供源有限，学者们积极寻找异种胰岛。研究显示，实验鼠、猪胰岛移植给高血糖动物均有可靠降糖作用［4］。由于猪的胰岛素与人的胰岛素仅存在一个氨基酸的差异，因此猪的胰岛成为最有可能用于人的β细胞替代治疗，但存在猪胰岛的抗原性、感染动物传染病和潜在的对异种移植的精神、心理、社会问题等［5］，异种(猪)供体用于临床胰岛移植尚需深入研究。 　　 　　由于胰岛干细胞理论上可以取之不尽且可以进行免疫修饰等处理，干细胞移植成为最有希望解决胰岛不足的途径，近年来被国内外学者所关注。胚胎干细胞、成体干细胞和自体胰岛细胞的再生都作为潜在的胰岛细胞。但由于诱导分化过程难以控制、细胞过度增殖的潜在可能性等，干细胞移植仍存在一系列的问题有待解决。胚胎干细胞作为最有前景的胰岛细胞替代治疗途径是近年来的研究热点，但诱导的细胞中胰岛细胞比例较低，分泌的激素种类(如胰高血糖素、生长抑素等)也较多，而且存在致肿瘤的危险，在一些国家还存在伦理学争论。既往认为组织内的成体干细胞只能定向分化为该组织的细胞，近年来发现组织内的干细胞也可转分化为其他组织细胞。在胰腺导管、外分泌部分、胰岛和肝脏、脾脏、骨髓等均发现含有可以分化为分泌胰岛素细胞的成体干细胞，虽然不存在伦理学问题，但其转分化过程及调节机制仍不完全清楚，转分化到胰岛样细胞较少。出生后胰岛β细胞在正常生理状态时的凋亡速度和再生速度很慢，在胰岛素抵抗、1型糖尿病、胰腺损伤和妊娠时再生速度加快。目前正在研究寻找可以加快胰岛β细胞再生和减少凋亡的物质，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其长效类似物exendin-4，可以刺激胰岛素分泌、减少胰岛β细胞凋亡、促进再生，预计会很快应用于临床。其他一些促进胰岛β细胞再生和阻滞凋亡的新药也在研发中，但这些药物是否能够真正促进胰岛β细胞再生、逆转1型糖尿病的病程尚需继续观察［6，7］。 　　3 胰岛分离纯化及移植 　　3.1 胰岛分离 　　胰岛分离的要求是将连接外分泌部和胰岛的结缔组织解离，同时还要保证包括基质在内的内分泌部结构的完整。常用的分离方法有两种：胶原酶消化法和胰岛自动分离系统。此技术始于1960年左右，当时从啮齿类动物体内提取胰岛，其目的是鉴定胰岛β细胞的特征。自从1967年Lacy等从胰腺分离出胰岛并体外培养成功后，胰岛分离纯化技术不断改善，随后，通过胶原酶消化法及Ficoll密度梯度