超抗原及其抗肿瘤作用研究.docVIP

　　超抗原及其抗肿瘤作用研究 【摘要】 超抗原作为一种强大的T细胞激活剂，极低浓度的超抗原便可以激活大量的T细胞克隆，杀伤肿瘤细胞，但是这种杀伤作用没有特异性。靶向治疗是现阶段肿瘤治疗的希望和未来肿瘤治疗的方向，可针对各种机制来抑制肿瘤的发生和发展或消除肿瘤。对此，国内外的学者已在超抗原的肿瘤靶向治疗方面开展了大量工作，为肿瘤的防治提供了参考依据。 【关键词】 超抗原；靶向治疗；肿瘤 超抗原(superantigen，SAg)是一类由细菌外毒素和逆转录病毒蛋白构成的抗原性物质,它不需要抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)处理,以完整的蛋白质分子形式直接与APC膜上的主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC Ⅱ）类分子抗原结合槽外侧结合,导致带有特异性Vβ节段T细胞大量活化增殖,其活化T细胞的作用是普通抗原的数千倍乃至数万倍,超抗原活化的T细胞大约占到外周血T细胞的30%。极低浓度的超抗原便可以激活大量的淋巴细胞克隆［1］，强烈诱导细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)活性［2］，对肿瘤产生极其强大的杀伤作用。 　　1 超抗原的分类及特点 根据超抗原与宿主的关系可将其划分为两大类。一类为外源性超抗原：主要为一些细菌毒素,属小分子蛋白质,如金黄色葡萄球菌肠毒素（staphylococcal enterotoxin， SE），包括SEA、SEB、SEC、SED、SEE，毒性休克综合征毒素1(toxic shock syndrome toxin 1,TSST1),表皮剥脱毒素(EXT),A族链球菌M蛋白和致热外毒素(SPE)A、B、C等。外源性超抗原中研究最多的是SEA和SEB。另一类为内源性超抗原：目前发现小鼠中有一类抗原能刺激相同MHC单倍型小鼠间发生强烈的混合淋巴细胞反应,并把它们命名为次要淋巴细胞刺激决定簇,实际上为整合于某些小鼠基因组中的逆转录病毒产物,成为自身内源性超抗原。与普通抗原相比,超抗原具有如下独特的特点［3］：①强大的刺激能力；②无须抗原呈递细胞的处理；③无MHC的限制；④广泛的T细胞识别特性；⑤选择性结合T细胞受体(T cell recepter,TCR)β链V区。 　　2 超抗原抗肿瘤作用机制 一般抗原需经抗原呈递细胞的胞内处理, 再在APC表面的MHCⅡ类分子槽内暴露出来，与T细胞受体的α和β链连接,才能产生激活T细胞的作用。而超抗原能够以高亲和力一端在抗原结合沟外与APC上的MHCⅡ类分子连接, 另一端仅与TCR 的Vβ片段连接,不需经APC胞内抗原处理,也不受MHC的限制,可在APC外形成MHCⅡ类分子-SAg-TCRVβ复合物。只要有10～12 nmol/L的超抗原就可激活大部分含有TCRVβ序列的T细胞〔主要包括CD4（+）、CD8（+） 的T细胞〕增殖,并使之释放多种细胞因子或产生细胞毒作用。 超抗原主要是通过以下２种途径发挥其对肿瘤细胞的杀伤作用。①SAg依赖的细胞介导的细胞毒作用(superantigen dependent cell mediated cyto-toxicity, SDCC):SAg激活的CD8（+）的杀伤力很强的抑制T细胞或CTL和CD4（+）的辅助性(helper)T细胞,直接或间接地杀伤表达有MHCⅡ类分子的肿瘤细胞。②细胞因子参与的抑瘤作用:被激活的T细胞可释放多种细胞因子，非特异性地直接或间接杀伤肿瘤细胞,和SDCC共同发挥杀瘤作用,这些细胞因子主要包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)等［4-5］。 　　3 单用超抗原治疗肿瘤 超抗原通过激活T细胞,能够抑制和杀伤MHCⅡ类分子阳性的肿瘤细胞。微量(10-9～10-12 g)超抗原能有效激活免疫细胞,产生一系列淋巴因子,主要有IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、TNF-β和INF-γ,这些淋巴因子可直接产生抗肿瘤作用,也可继发激活自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）而产生淋巴因子激活的杀伤细胞活性。把足够剂量的超抗原注射到荷瘤的小鼠体内,可观察到明显的抗瘤效果。有研究者［6］曾用SEA激活培养的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)第3天, 可使PBMC产生强大的杀伤肿瘤作用。其诱发抗肿瘤作用的最低浓度为10 ng/L,而半数最大抗肿瘤作用剂量为100 ng/L。国内韩从辉［7］研究观察了超抗原SEA诱导的CTL体内外对膀胱肿瘤的抑癌效应，并同时与卡介苗（BCG）的抑癌效应进行了比较。结果显示，SEA刺激淋巴细胞增殖后的CTL对膀胱肿瘤的抑制和杀伤效果显著，平均抑瘤率为84.7%，且浓度在1