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第二十章 缓释、控释给药系统 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery system 掌握缓释与控释制剂的概念、特点、类型、常用辅料及缓释、控释方法; 熟悉缓释与控释制剂的组成和设计原理; 熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技术、膜控技术、渗透泵技术及生物粘附技术; 了解口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。 掌握微丸的概念、特点、常用辅料; 熟悉微丸的制备、影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。 掌握微囊的概念、特点、常用载体材料。熟悉微囊常用制备方法、质量评价。 熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念和类型。 熟悉植入剂的概念、类型。 第一节 概 述 一、缓释、控释制剂的概念与分类 缓释制剂(Sustained-Release Preparations) 控释制剂(Controlled-Release Preparations) 二、缓释、控释制剂的特点 优点： ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便； ②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用； ③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大疗效。 问题： ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗； ②往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 四、缓释、控释制剂的处方设计 （一）药物的选择 （二）药物剂量的设计 （三）安全性 第二节 缓释、控释制剂的设计原理及释药机制 一、骨架型缓释、控释制剂 （一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架片。 1．常用的不溶性骨架材料 2．释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率而与药物的溶解速率无关 （二）蜡质骨架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。 1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理 （三）亲水凝胶骨架片 1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理 二、膜控型缓释、控释制剂 指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。 多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。 (一) 包衣膜处方组成 1.常用的成膜材料 (1) 醋酸纤维素 (2)乙基纤维素 (3) 聚丙烯酸树脂 ①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）共聚物： ②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物： 2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他 （二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理 （三）膜控型缓（控）制剂的种类 1．微孔膜包衣片 2．膜控释小片 3．肠溶膜控释片 4．膜控释小丸 （四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法 三、渗透泵型控释制剂 （一）单室渗透泵片 （二）双层或双室渗透泵片 第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法 一、体外评价 （一）体外释放度试验 1．实验装置 转篮法、桨法、小杯法 2．释放介质 (1) 介质种类 (2) 体积 (3) pH值 (4) 温度与粘度 (5) 离子及离子强度 (6) 表面活性 3．搅拌 4．取样 （二）药物释放曲线的比较 二、体内评价 三、体内外相关性评价 第四节 微丸 （pellets） 亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。 特点 ①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面，使药物吸收完全，从而提高生物利用度； ②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用； ③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好； ④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好的重现性； ⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制剂，可增加药物的稳定性； ⑥在微丸表面包衣制