青蒿素和雷帕霉素阻遏一氧化氮爆发性缺氧激发的小鼠急性关节 - 文献.pdf

中国科学: 生命科学 2012 年 第42 卷 第9 期: 724 ~ 738 SCIENTIA SINICA Vitae SCIENCE CHINA PRESS 论 文 青蒿素和雷帕霉素阻遏一氧化氮爆发性缺氧 激发的小鼠急性关节滑膜炎 ①† ②† ③ ① ① ①* 吴佩 , 鲍飞 , 郑青 , 肖娜 , 汪大婷 , 曾庆平 ① 广州中医药大学热带医学研究所, 广州 510405; ② 中山大学附属第一医院放射治疗科, 广州 510080; ③ 暨南大学药学院, 广州 510632 † 同等贡献 * 联系人, E-mail: qpzeng@ 投稿日期: 2012-03-31; 接受日期: 2012-08-15 广东省自然科学基金(批准号: 9145624536-4000003)和广东省高校师资队伍建设专项经费(2008)资助项目 doi: 10.1360/052012-148 摘要 为探讨类风湿性关节炎(RA)的发病原因并揭示青蒿素及雷帕霉素抗 RA 的作用 关键词 机理, 本研究建立了完全弗氏佐剂(CFA)诱导的急性关节炎(CIAA)小鼠模型. 从炎症形态 类风湿性关节炎 一氧化氮 学及组织病理学上与经典的胶原诱导关节炎(CIA)的比较表明, CIAA 能完全模拟CIA 的关 缺氧 节红肿、滑膜增生和炎性浸润, 而且造模时间大大缩短(从28 天缩短到3 天). 关节腔CFA 病因学 注射使促炎症细胞因子基因全面上调, 一氧化氮(NO) 急剧爆发, 缺氧诱导因子-1 发病机理 (HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)过表达, 最终导致滑膜血管新生及细胞增殖. 用 NO 供体化合物硝普钠(SNP)注射小鼠关节腔也能引起关节红肿, 而 CFA 与 NO 合成抑制剂 G N -单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)共同给药则无关节炎症发生. SNP 先激活促炎症细胞因子 表达, 然后阻遏诱导型NO 合酶表达, 再进一步促进HIF-1和VEGF 表达. 在CIAA 小鼠 造模前后注射青蒿琥酯和/或雷帕霉素, 可逆转缺氧诱导的HIF-1和VEGF 表达、滑膜血 管形成、肿瘤样增生和淋巴细胞炎性浸润. 青蒿琥酯不能完全抑制CFA 诱导的免疫激活, 而雷帕霉素可显著下调CFA 激发的促炎症细胞因子表达, 二者均能抑制NO 合成, 可见 NO 是RA 发病的重要媒介因素. 青蒿琥酯和雷帕霉素通过阻断NO 产生的连锁效应展示 了预防及治疗RA 的潜在应用前景. 类风湿关节炎(RA)是一种慢性、进行性和系统 量促炎症细胞因子并释放出多种基质金属蛋白酶[1]. 性的以关节损伤为主的炎症性疾病, 其早期症状是 虽然 RA 的病因至今尚不明确, 但过去 60 年里一直使 多关节滑膜炎, 最终可致关节软骨及骨骼破坏, 造 用缓解症状抗风湿病药物(DMARD)进行 RA 的治疗, 成关节畸形和运动功能受限. 滑膜炎的发生与滑膜 其副作用明显, 而且不能治愈. 随着英夫利昔单抗 细胞增生及血管翳形成有关, 其机制在于能分泌大 (infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)等抗肿瘤坏死 英文引用格式: Wu P, Bao F, Zheng Q, et al. Artemisinin and rapamycin compromise nitric