第9章抗溃疡药物.ppt

药 物 化 学 Medicinal Chemistry 孟 歌 Email: mengge@ Tel:801 (o) Mobile(c) Office: Pharmaceutical building 317 /web/mengge Antiallergics versus Antiulcers 抗过敏药 抗溃疡药 H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物 第九章 抗溃疡药 Chapter 9 Antiulcer Drugs Main contents 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药 结构类型 代表药物 西咪替丁 盐酸雷尼替丁 质子泵抑制剂 代表药物 奥美拉唑 常见和多发的消化性溃疡 消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。消化性胃溃疡多发生在为幽门及十二指肠，曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 常见和多发的消化性溃疡 溃疡的形成的病因何在？ 1. 与胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜的自身消化有关。 2. 与体内的组胺，乙酰胆碱，胃泌素，前列腺素及其相关受体和胃壁细胞／-ATP酶（质子泵）均有密切关系。 3. 消化性胃溃疡的细菌学说。 胃壁细胞分泌胃酸机制 消化性胃溃疡的细菌学说 根除幽门螺杆菌可明显降低溃疡病复发率，是幽门螺杆菌在消化性溃疡中起重要致病作用的有力证据。 马歇尔与沃伦获得2005 Nobel 生理学或医学奖 发病原因的逐渐阐明 在20世纪70年代前，对消化性溃疡仅能使用具有弱碱性的抗酸剂作对症治疗。这一疗法未能解决胃酸分泌过多的病因，导致大量的手术切除溃疡病例。 直到H2受体拮抗剂，以及随后质子泵抑制剂类药物的问世，使用药物治疗才能有效地减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度上治愈消化道溃疡，完全改变了溃疡病的治疗学。这是药物学，也是消化道疾病治疗学中的一件里程碑式的事件。 这些新型治疗药物的发现，源于对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌的生理和病理过程的研究和探索。 抗溃疡药物分类 抗酸类药物：治标不治本 Section I H2 Receptor Antagonists Background 1950s，已知组胺可刺激胃酸分泌，但H1受体拮抗剂不能减少胃酸分泌。 1960s，英国药理学家James Black提出假说，认为：胃部组胺受体是不同亚型，后定名为组胺H2受体，这个受体亚型的拮抗剂应能抑制胃酸分泌，可用于胃溃疡治疗。 大胆假说，小心求证 Black、药物化学家C．Robin Ganellin和Graham Durant等的研究小组，从1964年开始了寻找H2受体拮抗剂的研究。目标是得到治疗胃溃疡的药物。 假设的H2受体拮抗剂 组胺的结构改造 西咪替丁的发现历程 合理药物设计的里程碑 Target Directed Drug Design Versus Random Screening Drug Finding Rational Drug Design 西咪替丁的发现和演变 一、咪唑类 (Imidazole Derivatives) 以组胺为先导化合物，保留其咪唑环，由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用，因此在5位引入甲基，改变4位上的侧链，将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基，将侧链中第二个亚甲基换成硫原子，由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。 Cimetidine is the first H2 receptor antagonist approved for clinical use，which is discovered by the method of Rational Drug Design. The discovery process is summarized in the following. ?西咪替丁(Cimetidine) 化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫基]乙基胍，又名甲氰咪胍。 咪唑 + 含硫的四原子链 + 末端取代胍基 用途：西咪替丁为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。 ?西咪替丁的性质 1．西咪替丁微溶于水。分子结构中具有碱性咪唑环，呈弱碱性反应，与盐酸成盐后易溶于水。 2．西咪替丁性质稳定，在室温、干燥密闭状态下，5年内未见分解。 3．西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加过量的氨试液，沉淀溶解。 ?西咪替丁的性质 4．西咪替丁分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使乙酸铅试纸显黑色(生成黑色硫化铅)。 5. ?西咪替丁分子结构具有多晶现象，产品的晶型与