先导化合物结构优化策略(四).ppt

化合物13是一个5-HT3激动剂,羟甲基被萘环置换后,化合物28的脂溶性得到较大的提高(cLogP由2.3提高到6.0),但是其B/P值却下降到2.8,这可能是由于萘基的引入增大了分子体积,使透过血脑屏障的能力下降。同样,在化合物29和30的改造中,也发现了类似的规律。因此,在改善化合物血脑屏障通透性时,需综合考虑分子大小等因素,不能盲目引入脂溶性大基团来调节脑通透性。 4.1.4增加刚性 中枢神经系统药物普遍含有更低的分子柔性,因此通过成环等手段增加分子刚性也是改善化合物血脑屏障通透性的策略之一。化合物31(SB-271046)是第一个进入临床I期的5-HT6受体选择性拮抗剂,但因其血脑屏障通透性较差(B/P=0.05)被中止研发。GlaxoSmithKline公司通过对其骨架进行修饰形成骈环,增加了分子刚性,成环后化合物32～34的B/P值均有较为明显的提升,分别达到3.0、2.6和0.7,明显改善了化合物的脑通透性。 化合物35是Wyeth公司研发的胍类BACE1抑制剂,其脑通透性较低,B/P仅为0.04。将酰胍基替换为2-氨基吡啶,增加了分子刚性,有效地增加了化合物的脑通透性,化合物36的B/P值升高至1.7,是化合物35的42倍。 4.1.5降低极性表面积 近年来,分子极性表面积(PSA)参数引起了人们越来越多的关注。中枢药物的分子极性表面积较其他治疗领域药物分子更小。降低化合物的分子极性表面积,可以有效的增加化合物的血脑屏障通透性。 化合物38(URMC-099)是Biofocus公司报道的蛋白激酶3(MLK3)抑制剂,可用于帕金森及伴随HIV-1的认知失调的治疗。在其研发中,通过降低化合物37的的分子极性表面积获得化合物38(PSA从72?2降低至51?2),有效地增加了化合物的脑通透性,大脑浓度Cmax由3736μg·kg?1提高至4685μg·kg?1,同时B/P由0.99提高至1.6。 4.1.6剔除羧基 含有羧基的药物在体内pH条件下易以离子形式存在,难以透过血脑屏障而发挥药效。因此,在中枢药物设计时,应尽量规避羧酸基团。如Bristol-MyersSquibb公司开发的第一代γ-分泌酶抑制剂39,由于羧基的存在,使得脑通透性较差,其B/P值仅为0.2,在临床I期试验中被终止。他们在其基础上剔除了羧酸基团,研发出第二代γ-分泌酶抑制剂40(BMS-708163),其B/P值获得了较大的突破,由0.2提高至2.4,且活性也获得一定的提升。目前,该化合物已经进行临床II期试验,用于阿尔兹海默症的治疗。 4.1.7前药策略 通过对化合物进行前药修饰是中枢药物研发的常用策略之一。前药修饰策略通常包括酯化、酰化、酰胺化和拼合等。经典的前药包括镇痛药吗啡的乙酰化药物海洛因、神经递质左旋多巴的酯化药物左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯、赛奥芬的乙酰化前药乙酰化赛奥芬及酯化前药醋托酚等。 化学递送系统是一种较为独特的前药递送方式。活性化合物需要与二氢吡啶等片段进行拼合,形成脂溶性前药,进而快速达到中枢及外周的分布平衡。达到分布平衡后,二氢吡啶部分氧化形成渗透性较差的吡啶盐,中枢外的吡啶盐可以被快速清除,而中枢系统中的吡啶盐则会停留在中枢系统,通过水解缓慢释放出活性化合物。采用化学递送系统的前药修饰策略,可以有效增加药物进入中枢系统的浓度。但二氢吡啶前药不稳定,需要注射给药。 将γ-分泌酶抑制剂41与N-甲基二氢吡啶片段拼合,形成化学递送系统前药42。其给药后,2h脑浓度可达到345ng·g?1,约为化合物41(240ng·g?1)的1.5倍。因此,通过化学递送系统前药修饰,可以有效改善化合物的脑通透性,增加了化合物的脑内浓度。 4.2修饰为主动转运体底物 对于不能通过被动扩散进入中枢神经系统的化合物,可以将其修饰为主动转运体的底物以增加其进入中枢系统的能力,提高脑内化合物浓度。尽管化合物需同时与靶标蛋白和转运体结合,在一定程度上限制了该策略的广泛应用，但是该方法能有效改善某些化合物的跨膜能力,具有良好的应用前景。目前研究较多的主动转运体主要包括:氨基酸转运体(LAT1)、葡萄糖转运体(GLUT1)、钠依赖转运体(SVCT2)、单羧酸转运体(MCT1)、阳离子氨基酸转运体(CAT1)和核苷转运体(CNT2)等。 中枢神经介质多巴胺(dopamine,44)具有儿茶酚基结构,在体内生理pH的条件下易完全电离并以质子化形式存在,极难通过血脑屏障。多巴胺的前体化合物左旋多巴(43)具有氨基酸结构,可以被氨基酸转运体识别;透过血脑屏障后,在脑内脱羧酶的作用下,脱羧生成多巴胺而发挥药理作用。NMDA受体拮抗剂L-4-氯犬尿素(45)也是利用该方式进入中枢神经系统,进 而发挥药效。 另外,通过与转运体的底物拼合也是增加药物进入中枢能