固形制剂：搅拌造粒工程 - 大阪府.doc

【別添】 （作成案） バリデーションの考え方と実施例 【実施例編（付属書）】 固形製剤：撹拌造粒工程 平成28年3月 大阪府健康医療部薬務課 目次 1. 撹拌造粒とは 3 1.1変動要因 3 1.2 変動要因の技術的情報 3 2. プロセスバリデーション実施までに 4 2.1 操作条件等 4 2.2 検体採取 5 2.3撹拌造粒工程の評価 6 3. モデル事例 7 3.1 製造条件等の設定の経緯 7 3.2 プロセスバリデーションの検証方法 9 4. QA 10  1. 撹拌造粒とは 撹拌造粒は、回転する造粒羽根等によって撹拌された粉粒体に結合剤を加えて練り込み、圧密化された塊状の粒子を製する方法である。強力なせん断、圧密作用により結合剤を粉粒体中に分散することができるため、難溶性で付着?凝集性の強い粉粒体の造粒等に適しているとされている。 通常、造粒ステップの前に予備混合ステップが行われる。微量含量製剤の場合、混合操作が重要な操作条件となる場合がある。撹拌造粒では、粗大造粒品も生成されるため、通常、乾燥、整粒等のステップが必要となる。また、必要に応じて、乾燥前に湿式整粒が行われる場合がある。 撹拌造粒により得られる粒子は、流動層造粒乾燥と比べて幅広い粒度分布を有し、重質でかさ密度が大きく、圧縮性に劣る。一方、粉体を混練するせん断力が大きいため造粒時間が短く、単位時間の処理能力が高い利点を有する。 1.1変動要因 撹拌造粒工程のアウトプットと考えられる主要な品質は紛体の造粒状態であり、これらに影響を及ぼす可能性のある変動要因を以下に示す。 品質に影響を及ぼす可能性のある変動要因 原材料 粒子径、粒度分布、粒子形状、比表面積、溶解性、流動性、かさ密度、水分等 設備仕様 撹拌容器の形状?容積、造粒羽根の形状?大きさ、クロススクリュー／チョッパーの形状?大きさ?取り付け位置、スリット幅等 操作条件 仕込量、混合時間、造粒時間、造粒羽根の回転数、クロススクリュー／チョッパーの回転数、結合剤の添加方法（粉末／溶液）、結合液の添加速度等 1.2 変動要因の技術的情報 変動要因のうち重要なものに関する技術的情報を以下に示す。 変動要因 技術的情報 原料特性 （粒子径、粒度分布、粒子形状、比表面積） 粒子の形成には、原料の粒子表面に付着した水或いは結合溶液による結合力が関与している。同じ体積の粉体では、粒子径が細かい原料ほど粉体の表面積が大きくなるため、造粒に必要な結合液も増加させる必要がある。より均一な粒子径の造粒物を得るためには、原料の粒子径や結合液の添加量／添加速度を注意する必要がある。造粒時の過大な圧密化は、溶出性を低下させる可能性がある。 仕込量 仕込量が大きくなるに従い粉体層は厚くなるため、自重による圧密等で粒子の密度が高くなり、粒度分布も広くなる傾向がある。 造粒時間 造粒が進み過ぎると平均粒子径が大きくなる傾向があるので、造粒終点を管理する必要がある。造粒は、所定の造粒時間で終了させる場合と造粒終点は運転中のクロススクリュー等の消費電力で管理する方法がある。 結合剤の添加方法 結合剤を粉末添加した場合、結合剤が局在すると粗大粒子の発生や容器への付着の原因となる。造粒液を加える前に予備混合等を行って結合剤を十分に分散させることで、より安定的に均一な粒子を得る事ができる。 また、粉末添加は、造粒終了までに結合剤が完全に溶解しない場合が多く、溶液添加に比べて、顆粒強度や錠剤硬度が低くなる傾向がある。 結合液の添加速度 結合液を一括投入した場合、結合液が局在し粗大粒子の発生や容器への付着の原因となる。結合液の添加は、所定時間で加液するか、スプレー添加等により均一に分散投入させることで、より安定的に均一な粒子を得る事ができる。 高速攪拌造粒機 図１　撹拌造粒機のタイプ 出典：「粉粒体を扱う単位操作　混合」、「粉体工学便覧」、（1998年）、粉体工学会編、日刊工業新聞社発行、387頁　 図4.12.6　粉粒体混合機の概略 2. プロセスバリデーション実施までに プロセスバリデーション実施までに検討すべき項目と要点を以下に記載する。 2.1 操作条件等 1) 造粒機の選定 造粒する成分の特性の型式、形状、を選定する。添加剤は、局方等に物理化学的な規格が設定されているが、添加剤メーカーにより添加剤の (粒度分布、密度、粘度等)が異なっている場合がある。 機器の標準仕様を確認過剰過少仕込は不良による未の原因となる。 2.2 検体採取 撹拌造粒工程は、予備混合ステップと造粒ステップに分割することができる。そのため、予備混合ステップと造粒ステップを個別に評価するのか、撹拌造粒工程として造粒品のみを評価対象とするかを決定す