泛素调节的蛋白降解 - 北京大学.pdf

第 20卷 　第 1期 今 日化学 2005年 2 月 泛素调节的蛋白降解 ———2004年诺贝尔化学奖简介 项征 　魏平 　杨震 (北京大学化学与分子工程学院　北京 10087 1) 　　2004 年 10 月 6 日,瑞典皇家科学院宣布 ,将本年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家A aron ( ) C iechanover, A vram H ershko和美国科学家 Irw in Ro se, 因为他们共同发现了泛素 ub iqu itin 调 节的蛋白降解过程 。泛素调节的蛋白降解过程的机制是什么 ? 泛素调节的蛋白降解过程的发 现具有怎样的意义 ? 本文拟从这两个方面就这一领域做一点粗浅的分析 。 A aron Ciechanover Avram H ershko Irw in Ro se　 图 1　2004年诺贝尔化学奖得主 (图片来源 : http : / / nobelp rize. org/ chem istry / laureates/2004 / index. htm l) 1　泛素 　　泛素是一个由 76个氨基酸组成的高度保守的多肽链 ,最早是在 1975 年从小牛的胰脏中 分离出来的 , 后来发现其广泛分布于各类细胞而得名 [ 1 ] 。1979 年 , C iechanover, H ershko 和 Ro se在研究兔网织红细胞裂解物的生物化学分离 重组过程中发现 ,有一种多肽可以启动蛋白 降解过程 ,后来证明这个多肽就是泛素 [ 2 , 3 ] 。很多分子 、生物化学 、细胞 、遗传和临床研究表 明 ,泛素参与的蛋白水解过程在很多基本的细胞过程中都起重要的作用 。这些过程包括细胞 周期的调控 、分化与发育、细胞对细胞外的效应物和应激产生的反应 、细胞表面受体与离子通 道的调节 、DNA 的复制 、免疫与炎症反映的调节 、细胞器的生物合成等 。既然这么多细胞过程 都包括泛素参与的蛋白水解 ,就不难理解为什么很多疾病的致病机理都与这种体系有关 ,这也 项征 : 北京大学博士生 。 魏平 : 北京大学博士生 。 杨震 : 北京大学长江教授 ,博士生导师 。 8 是深入研究其调节机理的意义所在 。在大多数情况下 ,泛素调节定位于底物并通过蛋白酶体 ( ) Protea som e 来进行降解 。然而在有些情况下 ,调节导致其定位于溶酶体或液泡 。与之相反 , 近来发现类泛素蛋白的调节并没有蛋白水解的功能 。研究还发现 ,泛素定向的细胞蛋白还在 快速增加 ,其中包括细胞周期调节器 、肿瘤抑制器和生长调节器 、转录激活因子及其抑制剂 、细 胞表面受体和内质网蛋白。突变蛋白或受损蛋白与其他正常蛋白不同 ,可以被专一地识别并 很快地去除。 2　泛素调节的蛋白降解 　　通过泛素 蛋白体进行的蛋白降解包括两步连续的过程 : ( 1) 多个泛素分子与底物的共价 结合 ; (2) 通过 26 S蛋白酶体的标记蛋白的降解和通过泛素碳端水解酶活化使泛素循环再生 (见图 2) [ 4 ] 。泛素的共价结合是通过一个 3步的机制实现的。首先 ,泛素活化酶 E 1通过其内 ( ) 部的胱氨酸残基活化泛素的碳端甘氨酸使其成为硫脂 。E2 酶 泛素载体蛋白或泛素结合酶 中的一个将活化的泛素通过一个 E2 泛素硫脂中间体转移到与泛素 蛋白连接酶家族中的一员 E3专一结合的底物上 。转移可以直接到底物上 ,也可以通过额外的 E3泛素硫脂中间体实现 。 ( )