项目名称： 炎症诱导肿瘤的分子调控网络研究 首席科学家： 林安宁中国 .docVIP

项目名称： 炎症诱导肿瘤的分子调控网络研究 林安宁 中国科学院上海生命科学研究院 2012.1至2016.8 上海市科委 中国科学院  1、拟解决的关键科学问题 炎症特别是慢性炎症反应在诱导肿瘤发生及促进肿瘤发展中都起到了极为重要的作用，但至今我们对炎症如何诱导肿瘤发生发展的分子机制及其关键分子调控网络的组成和调控规律仍缺乏准确的了解。本研究项目将围绕“炎症诱导肿瘤的分子调控网络”这一关键科学问题，从基因组、RNA、蛋白质等多方位研究炎症诱导肿瘤中的关键信号通路和各种调控分子的变化规律：1）揭示炎症诱导肿瘤过程中由炎性因子、信号转导分子、非编码RNA、免疫因子以及癌基因与抑癌基因组成的分子调控网络；2）阐明炎症诱导肿瘤过程中免疫细胞的功能异常及肿瘤免疫逃逸的分子机制；3）针对炎症诱导肿瘤发生发展过程中的关键调控节点和信号通路筛选相应的特异性小分子抑制剂。这些关键问题的解决有助于我们深入理解炎症诱导肿瘤发生发展的分子机制，并为通过干预炎症反应来抑制肿瘤发生发展这一新的癌症防治策略提供理论依据与药物靶点。 2、主要研究内容 本项目将围绕炎症诱导肿瘤的分子调控机理，综合运用生物化学、分子生物学、细胞生物学和生物信息学等学科方法，结合动物模型和临床病理样本分析，构建由炎性因子、信号转导分子、非编码RNA、免疫因子以及癌基因与抑癌基因共同组成的分子调控网络，确定其关键调控节点和通路，并针对其重要节点建立细胞和动物模型进行特异性先导化合物的筛选，力求在炎症诱导肿瘤发生发展的分子机制方面取得重大突破，为相关肿瘤的防治提供新策略与新靶标。主要研究内容包括以下几个方面： 1）炎症相关因子调控分子网络的组成、动态变化和作用机制 以慢性肝炎→ 肝硬化→ 肝癌为主要实验模型，利用炎症相关信号转导网络中的各种基因敲除/敲进突变小鼠模型、细胞株以及相关临床病理样本，研究相关信号转导网络（肿瘤坏死因子、一氧化氮、CUEDC2、Gankyrin等）的动态变化；研究促炎因子对上述信号转导网络的调节，分析其下游癌/抑癌基因的相应变异；发现和鉴定相关蛋白复合物中的新组分，着重研究其对网络特异性的调控；分析相关信号转导网络中关键调控分子的特异性转录后修饰 （磷酸化，泛素化等）及其调控，研究蛋白质特异性修饰在相关信号转网络中功能并揭示网络中各个通路之间的相互调控（crosstalk）在慢性炎症诱导肿瘤中的作用，为癌症治疗提供新的理论基础和特异性药物靶标。 2）miRNA在炎症诱导肿瘤中的功能、机制及调控网络 以常见炎症相关肿瘤为主要研究对象，分析比较不同阶段病理样本中miRNA表达谱的变化，鉴定与炎症诱导肿瘤发生发展以及预后存在紧密关联的miRNA；研究调控miRNA表达的上游炎性因子和信号转导网络，揭示炎性刺激调控miRNA自身转录、加工、定位和降解等的分子机制；分析相关miRNA在不同炎症刺激下的下游效应基因及其在炎症诱导肿瘤中的作用；鉴定相关miRNA结合蛋白，研究炎性因子及其信号转导通路对其表达的调控，以及相关miRNA结合蛋白表达紊乱或突变导致miRNA对癌/抑癌基因在转录、mRNA降解和翻译等水平的调控机制异常的途径；构建包括相关miRNA及其结合蛋白的调控网络，揭示其关键的调控节点和通路，为miRNA在炎症相关肿瘤的防治研究提供理论依据与新方法。 3）炎症相关肿瘤中癌基因和抑癌基因的异常调控网络 以常见炎症相关肿瘤，包括肝癌和肺癌等，为研究对象，通过对临床样本的基因组学分析，鉴定参与肿瘤发生发展和转移相关的的关键癌基因和抑癌基因，建立癌症相关基因的变化图谱，揭示这些癌基因和抑癌基因相互调控的动态网络；针对调控网络中的关键节点分子，利用肿瘤细胞株在细胞水平进行体外功能和机理研究，同时利用转基因小鼠和基因敲除小鼠技术建立相应的动物模型，分析其基因型与表型的相关性，在动物整体水平阐明这些关键分子在炎症诱导肿瘤发生发展中的作用及其分子机制。 4）免疫调控网络在炎症诱导肿瘤中的功能与分子机制 利用慢性肝炎，肝硬化以及肝癌等不同阶段病人样本以及乙二甲基亚硝胺（DEN）/四氯化碳（CCl4）/乙醇诱导的各种信号蛋白基因突变小鼠慢性肝损伤/肝硬化/肝癌模型，结合各种肿瘤病人的样品和肿瘤细胞株，分析各类巨噬细胞及T细胞中标志性促炎因子在炎症诱导肿瘤各个阶段中的动态变化；鉴定新型的促炎因子，阐明关键性促炎因子的信号通路并研究它们之间的协同作用以及对下游炎性因子的调控机制；研究炎症诱导肿瘤过程中的细胞毒CD8+ T细胞以及各类CD4+ T细胞（Treg，Th17等）的功能，阐明免疫逃逸中关键分子的信号网络，寻找肿瘤免疫治疗的新靶点。 5）先导化合物的筛选综合以上四部分针对炎性相关细胞信号转导网络、非编码RNA、癌基因/抑癌基因以及免疫相关细胞等的研究，利