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成瘾的转录和表观遗传学机制 摘要: 长期滥用药物伴随着大脑结构和功能的定型性改变的调查研究说明成瘾行为和基因调控的改变有 关。在这里，我们回顾了滥用药物改变基因转录潜力的多种机制，包括对转录装置起动员或阻抑作用的转 录因子Δ FOSB，环AMP 作用元件结合蛋白（CREB ）和核因子kB （NF-kB ），以及表观遗传学方面通过 组蛋白尾部修饰，DNA 甲基化对天然状态下染色质结构基因的活化调控和非编码RNA 的对基因的表达调 控。越来越多的证据提示滥用药物导致大脑中基因表达调控改变的多种机制的阐明将对治疗成瘾行为提供 新的思路 药物成瘾引起过量吃药及健康并发症状，甚至家庭离散，失去就业和犯罪，需要社会在医疗，金钱和感 情方面付出巨大代价，国家药物滥用研究所（NIDA ），是美国国立卫生研究院的组成部分，估计在美国滥 用药物的总成本每年超过6000 亿美元，特别令人担忧的是处方药滥用的急剧增加（来自NIDA 网站）和青 少年滥用药物。这些数据证实，社会需要对滥用药物影响神经元功能和成瘾机制投入更多的研究，以期获 得治疗和阻止成瘾性功能失调。 虽然大多数人都经历过滥用药物但只有一小部分人会失去控制和强迫性寻求药物，这就是所谓的成瘾 状态。个人的遗传组成和心理状态以及社会环境对进入这种状态有强烈影响。虽然遗传对成瘾的可能性大 约只有50 ％的概率，但参与成瘾的这些特异基因目前几乎完全不清楚。药物上瘾的人在戒掉了几十年后仍 然会对药物念念不忘和反复发作，这种持久性说明大脑中控制成瘾行为的神经结构在药物刺激下发生了不 可逆转的改变。 虽然个体生物的许多细胞包含了本质上相同的互补DNA ，但每个基因随着周围环境，细胞间信号，和 其他可能的随机因素的变化也发生转录潜力的调节性改变，最终分化形成不同的组织和器官。现在越来越 清楚那些在发育过程中对细胞和组织的正常分化进行的基因调控也会影响成年个体中的细胞适应外界环境 的刺激。这个进程中所涉及的转录潜能的调控错综复杂，包括转录因子的激活和抑制，染色质和 DNA 结 构的修饰，非编码RNA 的诱导。越来越多的证据支持滥用药物直接影响表观遗传的各种调节机制的假设， 这种适应性是一种主要的药物诱导大脑中控制成瘾行为的神经系统的稳定性改变。这篇综述将概述支持这 一假设的进展情况，突出那些揭示成瘾机理的未来研究领域和开发新的治疗方法。 药物作用和基因转录 长期服用各种化学药物或接受奖励，比如可卡因，赌博，性行为，都会导致一种非常相似的成瘾症状。据 认为激活大脑中的奖赏环路是造成的各种成瘾的共同机制。奖赏环路主要位于中脑腹侧被盖区（VTA ）的 多巴胺能神经元中，并投射到边缘系统 特别是伏隔核（NAc 也称作纹状体），背侧纹状体，杏仁核，海 马区和前额叶皮层区域。营养丰富的食物，性，社会激励都会激活这种奖赏环路，促进生物体进化而来的 愉悦感。当滥用药物激活这个环路比天然的奖励更强烈，更持久，并不会伴随有成效的行为结果时，长期 滥用药物会部分通过一种自我平衡的脱敏来改变大脑中奖赏环路区，使生物个体在没有药物刺激的情况下 得不到充分的奖赏感觉。有一种可选择的又不相互排斥的成瘾假设主要观点集中在激励的敏感性，因为滥 用药物改变了原来的奖赏环路，导致对药物诱惑的更加敏感，从而对药物有关的外界刺激更加难以忽略， 和强烈的渴望将使成瘾反复发作。药物诱使的奖赏环路的病理变化会进一步削弱吸毒的行为控制 。 几乎所有能产生奖赏感觉的药物或活动都会增加从腹侧被盖区 （VTA ）的多巴胺能传输到NAc 和其他 目标边缘系统区，尽管他们每个拥有不同的机制，并在某些情况下也涉及到其他神经递质系统。大脑区域 中细胞内的异质性使药物对NAc 的作用变的更加复杂。尽管药物引起的精致的作用机制非常不一样，但从 成瘾的相同症状可以推断这些微妙而又迥异的慢性作用机理诱导大脑中奖赏环路产生相同的分子适应性来 介导成瘾行为的持续性。 我们和其他人早已提出过基因转录潜能的改变是通过转录因子，染色质修饰和非编码RNA 的作用，有 力地证实长期滥用药物会导致许多神经系统的适应性改变。我们知道在长期滥用药物后会改变大脑中奖赏 区域中很多mRNA 的表达，也暗示了在这些情况下单个基因转录的调控是不同的。过去的5 年中，在染色 质水平上的研究已经证实体内存在着这样的转录机制。此外，除了在稳态下mRNA 水平的稳定的改变，这 项工作已经表明一个基因的可诱导性即响应下一个药物或其他一些环境刺激被诱导或被抑制的能力 在长期滥用