角质形成细胞的机械应力传导通路研究进展.pdfVIP

角质形成细胞的机械应力传导通路研究进展 有无基金项目，写明基金名称及基金编码 作者姓名，作者单位（地址，邮政编码） 第一作者姓名及邮箱 通讯作者姓名及邮箱 在体组织受到不同类型的机械应力，如周期性应力（快速的，心脏和血管）、剪切力（液 体流，内皮细胞）、牵拉力或拉力（皮肤）、膨胀扩张（慢性膨胀，膀胱）和压缩力（骨和软 骨）。生理作用下机械应力会影响不同组织的增殖、分化、细胞形态和迁移，如骨成熟需要 接受机械应力的作用[1]。但并非所有细胞对机械应力均敏感，且并非所有敏感细胞对机械 应力感受的通路均一致[2]。研究表明，表皮组织受到外源性或来自周围细胞增殖、分化或 迁移[3]形成的内源性机械应力刺激，为了维持表皮的功能完整性，表皮组织在机械应力改 变时会发生一系列调整。对于皮肤组织中不同类型细胞是如何感受、传导机械应力，并将机 械应力转化为生物化学反应，导致细胞增殖和皮肤变厚尚未明确。本文就角质形成细胞机械 应力感受和传导的分子及信号通路作一综述，为下一步研究提供参考。 1. 机械应力感受机制 机械应力传导是指物理性机械应力传导至细胞并转化为生物分子反应的机制，此过程第一 步是机械应力刺激的感受。 1.1 机械应力敏感通道 细胞中对机械应力敏感的离子通道能将物理信号转化为离子流[4]。对于角质形成细胞， Ca2+通道是机械应力反应中的重要通道之一[5]。当机械应力作用于角质形成细胞后，可直 接改变细胞构象，使离子通道开放，Ca2+流入并介导磷脂酶 C 和蛋白激酶 C 的活化，将细 胞质中的蛋白激酶 C α和δ转移至细胞膜[6]。而抑制磷脂酶 C 可以阻断机械应力作用下 Ca2+的反应。 有研究表明，某些高度保守的瞬时受体电位通道与不同压力反应有关。如角质形成细胞中 的瞬时受体电位V3 通道和V4 通道，这两个通道对热刺激、低渗肿胀和剪切力均敏感[7-8] 。 连接蛋白半通道是细胞膜上机械应力敏感通道的另一种形式，它对调节细胞溶质中 Ca2+浓 度具有重要作用[9-10]。研究表明，通过改变细胞外Ca2+浓度可调节体内表皮中和体外培养 的角质形成细胞的增殖和分化[11]。而决定细胞内、外 Ca2+浓度的 Ca2+通道机械阀门对调 节角质形成细胞的增殖和分化体系是否有关键作用，Ca2+的动员是否激发了机械应力作用信 号的中心通路——Ras 和促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK） 通路，还有待进一步研究。 1.2 生长因子介导的机械应力感受 细胞膜上的受体也参与了机械应力感受，并在细胞质中将机械应力物理刺激转化为信号通 路的刺激，PDGF 是发挥此作用的重要生长因子之一[12]。机械应力作用下生长因子受体活 化可经过反式激活发生，无 需结合相应受体，如角质形成细胞中的EGF 受体[13- 14]。 1.3 蛋白形变介导的机械应力感受 许多机械应力感受蛋白，即一些重复的结构序列，在机械应力作用下会发生构象变化；包 括细胞外基质组分、细胞内蛋白（如黏着斑复合体）、连接跨膜蛋白（如整合素）和细胞骨 架之间的蛋白。这些蛋白通过形变来调节酶的活性，促使新的分子相互反应或释放可能激活 细胞通路的连接因子[15-17]。研究发现[18-19]，这些机械应力感受蛋白在机械作用下会暴露 结构域并磷酸化。Sawada 等[20]对人类胚胎肾脏细胞系进行机械牵拉后，发现Src 家族激酶 通讯作者： Email: 底物p130Cas 的酪氨酸磷酸化增加。其发生机制为机械牵拉力作用于黏着斑复合体——黏附 p130Cas，p130Cas 可能由肌动蛋白细胞骨架产生，并延伸到分子中间底物结构域，后者暴 露了包含酪氨酸的基序。而磷酸化的p130Cas 又反过来参与小三磷酸鸟苷酶 Rap1 的机械应 力依赖性活化[21]。Sawada 等[20]认为该机制是感受不同级别牵拉力和细胞定位的简单方法， 可能成为传导细胞牵拉力的普遍机制，并将其命名为“底物启动”。 有研究表明，锚蛋白重复序列可能直接参与了机械牵拉作用下的蛋白形变[22]。瞬时受体电 位通路包含 C 结尾的锚蛋白重复序列，但这些序列在通路激活时是否发挥作用尚未明确。 Ortiz 等[23]对机械应力作用下膜收缩蛋白重复结构域的展开进行了详细分析，认为膜收缩蛋 白重复结构域是某个庞大蛋白家族中的一员，这个家族还有α-辅肌动蛋白和 spectraplakin 家族的细胞骨架连接分子。