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基因组进化的分子基础: 突 变 重 组 转 座 本章主要内容 ? 基因组进化的分子基础 ? 突变的分类及作用效应 ? 同源重组的简单过程及Holliday结构形成的分子机制 ? 转座子的分类及作用机理 突变是小范围的核苷酸序列的改变。 突变引起的遗传改变能引起蛋白质中氨基酸序列的变化，该变化引起表型的改变，通过自然选择发生作用。 重组可导致部分基因组的重构。 1.1.1 自发性损伤 复制错误是突变的基本来源 错配突变 纯化学的碱基配对差错率为：5％～10％ 为维持基因组的稳定性，DNA 的复制必须增加几个数量级，提高DNA复制的精确性有2种方法： ? 掺入碱基的筛选 ? 错配碱基的校正 滑序复制 ? 突变对多细胞生物的影响 ? 多细胞生物的细胞有2种类型： 体细胞 －－不参与世代间的遗传事件 种质细胞－－负责将遗传物质传递给下一代 ? 多细胞突变产生的影响： 体细胞－－ 仅限其本身、不会影响后代及进化； 即使死亡，也有同类型的体细胞存在； 引起细胞无限增值的突变，使细胞分裂失去控制，产生肿瘤； 种质细胞－－当代不会对个体表型产生重要影响，局限于很小的器官； 可以传递给下一代，使子代个体所有细胞都含有从亲代继承的突变； ? 多细胞生物的突变效应分为2类： 功能丧失：使蛋白质的活性降低或丧失(显性、隐性)； 显性导致遗传病，如Marfan综合症，产生异常的结缔组织蛋白原纤维蛋白； 功能增益：突变提供一种异常蛋白质活性； 一般为显性； 多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的组织中表达,导致细胞功能紊乱，或控制细胞周期的一 个或几个基因的过量表达,使细胞分裂失控引发癌症; ? 突变率与生物的复杂性 生物进化的基本动力：突变 如果突变率太高－－基因组处于不稳定状态，不利于进化； 现存生物，包括低等生物和高等生物基因组的自发突变率约为10－9－－－－这是各种因素综合作用的结果； 每个基因都有积累突变的风险，而大多数突变都是有害的，因此生物含有的基因数越多，发生突变的几率越大，由此判断平均突变率为生物的复杂性设定了一个上限； 群体遗传学家估计，根据DNA复制的忠实性，哺乳动物含有基因数不超过60 000。 1.3 超突变和程序性突变 SOS修复系统倾向增加突变 免疫球蛋白基因V片段中突变的引入 免疫球蛋白多样性产生的过程： ? 免疫球蛋白重链和轻链基因的V,D,J,C片段重组连接； ? 重组后还可通过V基因片段的超突变增加多样性； 大肠杆菌的适应性突变 1.4 DNA修复 DNA修复和人类疾病 1.5 DNA单链的非对称性进化 延滞链采取冈畸模型复制,大肠杆菌基因组每隔2Kb起始一次引物合成,DNA多聚酶Ⅰ的碱基选择活性及较读能力均比DNA多聚酶Ⅲ差 ? 转录的非对称性; 转录时,非转录链则保持短暂单链暴露状态,增加了碱基突变的可能.,已知单链状态的胞嘧啶脱氨基的比例高于双链DNA上百倍,转录状态使非转录链脱氨基比例增加4倍; 2.重组 同源重组 Holliday模型 Holliday认为在DNA分子上存在某些位点，特殊的引发重组的酶能够识别这些位点，确保两条链在相同的部位被切断。 目前还没有足够的证据证明这些位点的存在。 单链侵入模型 单链侵入模型是对Holliday模型的修改。 在该模型中，两个DNA分子中的一个单链在随机部位被切断，然后暴露的末端侵入到另一个双链DNA分子，发现它的互补序列以后将替代与它相同的链。然后DNA聚合酶将用留下的那条链作为模板，填充上侵入链所留下的缺口。被替代的链被降解，它的残留末端与另一分子中新合成的DNA链相连接形成Holliday连接体。 双链断裂修复模型 目前证明通过两个DNA分子之中的一个双链断裂引发重组是个常见的机制。 该模型认为参与重组的两个DNA分子之一的两条链被核酸内切酶切断，然后在核酸外切酶作用下产生3’单链黏性末端。 两个3’游离末端之一侵入到另一个双螺旋的同源区，置换“供体”双螺旋的一个单链而形成一段异源双链DNA，并同时产生一个D环（D-loop）。 D环在DNA聚合酶的作用下修补而扩展，直至D环的长度与“受体”DNA双螺旋缺口长度相当，互补的两条单链退火。此时在缺口的两侧各有一段异源双链DN