肽类抗生素研究进展.pdf

丁香园电子期刊 2003 年 12 月 第二期 肽 类 抗 生 素 研 究 进 展 Mr.cat逍遥老赵 Ftp资源讨论版 摘要：抗微生物肽是生物机体在抵御病原微生物的防御反应过程中所产生的一类抗微生物与 一些恶性细胞的短肽，既具有抗微生物活性，又具有免疫调节功能，有望成为新一代抗生素 的理想候选者。本文就肽类抗生素的分布、结构、活性及其应用前景等方面进行综述。 关键词：抗微生物肽 肽类抗菌素 在过去的几十年内，已经发现700 百多种肽类抗生素[1~4] 。这些肽类物质被分为两类， 一类是非核糖体合成的肽类抗生素，如短杆菌肽 （gramicidin ）、多黏菌素 （polymyxin ）、杆 菌肽 （bacitracin ）和糖多肽 （glycopeptide ）等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得； 另一类是由核糖体合成的天然肽类抗生素，是生物机体在抵御病原微生物的防御反应 （defense response）过程中所产生的一类抗微生物与一些恶性细胞的短肽 （antimicrobial and malignant-cell-toxic peptides ）。这些肽类是由基因编码、宿主细胞产生的一类抗菌分子，是 有机体在进化过程中为适应环境、求得生存而最早产生的免疫活性分子，其分子量较小，一 般在4000 Dr 左右，肽链在几十个氨基酸残基左右，被认为是天然免疫的重要介质，对G+ - 菌、G 菌、霉菌、螺旋体、病毒 （如流感病毒、疱疹病毒、艾滋病病毒）等均具有很强的杀 伤活性。从而显示了其在医学和生物学上潜在的研究和应用价值。 1. 非核糖体合成的肽类抗生素 （Nonribosomally Synthesized peptides） 1.1 生物合成与结构 非核糖体合成的肽类抗生素是由细菌、真菌和链霉菌等分泌的具有抗菌活性的肽类物 质。研究表明，这类肽类抗生素是按照多载体硫模板机制 （multi-carrier thiotemplate [5] mechanism ）在肽合成酶的作用下合成的 。肽合成酶基因（如杆菌肽S 生物合成操纵子grsB） 大小为 13kb，含有 4~6 个模板，每个模板都可识别、激活一个氨基酸残基，并且在必要的 时候对其进行修饰，添加到正在合成的肽链上。其中，最小的模板可激活一个氨基酸残基或 羟酸残基，在以共价键与模板结合的辅因子 （4’磷酸泛酰巯基乙胺）的协同作用下将激活的 氨基酸聚合到肽链上，并且还可稳定已激活的氨基酸残基。在这种机制控制下可以合成许多 含有羟基、L-氨基酸和D-氨基酸的肽类物质，再通过N- 甲基化、酰化、糖基化或杂环形成 作用等进一步的化学修饰，成为具有生物活性的肽类抗生素。短杆菌肽S、杆菌肽、多黏菌 素B 的结构见表1。 1.2 生物活性与抗菌机理 多黏菌素B 带有5 个正电荷，短杆菌肽S 带有2 个正电荷，在本质上它们都是阳离子 - 抗微生物肽。多黏菌素对 G 菌的抗菌活性强，主要敏感菌有大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆 菌、布鲁氏菌、弧菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等，尤其对绿脓杆菌具有强大的杀菌作用。短杆 + 菌肽S 和杆菌肽主要作用于G 菌。杆菌肽对耐药的金黄色葡萄球菌、肠球菌、链球菌有效， - [6] - 对螺旋体和放线菌也有效，但对 G 菌无效 。但有资料表明，短杆菌肽 S 对 G 菌和白色念 [7] + 珠菌有很强的活性 。杆菌肽是通过抑制 G 菌胞浆内的肽聚糖前体转变为焦磷酸萜醇，从 而起到抑菌作用的；多黏菌素是通过破坏细菌胞膜而起到杀菌作用的；其它非核糖体合成的 [8