原料药资料关注点.docx

原料药申报资料注意方面 一、工艺研究1、起始原料（1）起始物料个数（SM1、SM2、……） （2）起始物料制备工艺的提供 （3）起始物料的内控标准制订2、过程控制资料3、中间体标准中间体个数？内控标准制定：全部或部分（部分提供的依据）？ 4、主要生产设备信息5、明确关键工艺步骤和关键工艺参数； 关键工艺步骤和关键工艺参数的确定依据6、试制规模；注册批次（正式稳定性研究批）；工艺验证批； 其他批； 拟定商业化批量（注意合理性）7、工艺验证：方案、报告、批记录样稿的提供 二、结构确证研究1、样品信息：（1）纯度数据；（2）制备工艺（合成路线及精制方法，是否与原料药制备工艺一致）；2、元素组成：（1）元素分析：元素是否全面？/高分辨质谱（HRMS）3、平面结构: 红外、紫外、核磁、质谱、其他。4、立体构型：是否具手性结构？研究方法？确立依据（是否充分？）5、晶型研究：是否具有多晶？文献？自行研究？方法？确立依据（是否充分？）6、是否使用结构确证用对照品（如原研原料药、制剂提取品或其他来源）？7、自制杂质对照品的结构研究(或见对照品项下) 三、质量研究与质量标准标准收载情况说明： ICH成员国药典 进口注册标准 中国药典 国家药品标准 其他2、分析方法的来源及优化过程。 有关 物质3、杂质分析： （1）工艺杂质：①起始物料②中间体 ③反应副产物④其它； （2）降解杂质：①强制降解②正常贮藏降解 ③工艺过程降解④其它；4、是否与参比样品进行杂质谱对比，如有对比，提供： 参比样品来源：①国外原研产品；②ICH成员国仿制药；③原研注册进口产品；④其他。 提供参比样品的标签、说明书。 对比用方法来源、研究与验证 对比结果的说明：①杂质相同 ②杂质减少 ③杂质增加 ④杂质超量⑤其他 5、基因毒性杂质控制策略6、异构体（光学、顺反等）杂质控制策略7、杂质的标准控制（1）项目设置： ①已知杂质 ②特定未知杂质 ③非特定杂质 ④总杂质； （2）方法选择： 其中包括特定杂质定位方式：①RRT法 ②杂质对照品法 ③其它（例如标准后附代表图？） （3）限度依据 ①ChP或国家标准 ②ICH成员国药典标准 ③进口注册标准 ④指导原则 ⑤其他8、所拟标准与最严标准的比较？残留溶剂1、使用或反应产生的有机溶剂列表 包括：名称、步骤、类别（1~4类、无类别），按步骤顺序列表。 反应步骤溶剂名称类别是否研究列入标准是、否是/否2、未列入标准残留溶剂的依据？3、无类别溶剂限度制定依据？金属杂质金属使用情况: 1类金属(注：分类方式与ICH指导原则草案不同) 1A( Pt、Pd) 1B（Ir、Rh、Ru、Os） 1C（Mo、Ni、Cr、V） 2类金属(Cu、Mn) 3类金属(Fe、Zn) 名称类别是否研究检测方法列入标准是/否是/否含量 测定1、??准中分析方法的来源与优化过程2、如已有标准，如ICH成员国药典，方法比较？3、限度的依据 与已有标准对比：①相当？ ②严格？ ③宽松？（依据？）其他关键质量属性1、粒度提供试验数据2、晶型3、溶解性4、其他(如引湿性等……)  四、标准物质或对照品来源提供资料1、中检院对照品 2、国外药典会法定对照品标签和/或说明书 3、试剂公司： 公司名称结构确证/标定赋值资料(根据情况分析是否需要提供，不需提供的依据？) 4、自行或委托制备制备工艺/结构确证/标定赋值资料 五、稳定性研究1、样品信息2、考察指标的全面性3、加速试验与长期试验的变化，尤其在加速试验中是否发生显著变化？4、包材是否与原研一致？（有无公开信息）依据是否充分？5、保存条件与原研是否一致（有无公开的信息？）