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原料药资料关注点
原料药申报资料注意方面
一、工艺研究1、起始原料(1)起始物料个数(SM1、SM2、……)
(2)起始物料制备工艺的提供
(3)起始物料的内控标准制订2、过程控制资料3、中间体标准中间体个数?内控标准制定:全部或部分(部分提供的依据)? 4、主要生产设备信息5、明确关键工艺步骤和关键工艺参数;
关键工艺步骤和关键工艺参数的确定依据6、试制规模;注册批次(正式稳定性研究批);工艺验证批; 其他批;
拟定商业化批量(注意合理性)7、工艺验证:方案、报告、批记录样稿的提供
二、结构确证研究1、样品信息:(1)纯度数据;(2)制备工艺(合成路线及精制方法,是否与原料药制备工艺一致);2、元素组成:(1)元素分析:元素是否全面?/高分辨质谱(HRMS)3、平面结构: 红外、紫外、核磁、质谱、其他。4、立体构型:是否具手性结构?研究方法?确立依据(是否充分?)5、晶型研究:是否具有多晶?文献?自行研究?方法?确立依据(是否充分?)6、是否使用结构确证用对照品(如原研原料药、制剂提取品或其他来源)?7、自制杂质对照品的结构研究(或见对照品项下)
三、质量研究与质量标准标准收载情况说明:
ICH成员国药典
进口注册标准
中国药典
国家药品标准
其他2、分析方法的来源及优化过程。
有关
物质3、杂质分析:
(1)工艺杂质:①起始物料②中间体 ③反应副产物④其它;
(2)降解杂质:①强制降解②正常贮藏降解 ③工艺过程降解④其它;4、是否与参比样品进行杂质谱对比,如有对比,提供:
参比样品来源:①国外原研产品;②ICH成员国仿制药;③原研注册进口产品;④其他。
提供参比样品的标签、说明书。
对比用方法来源、研究与验证
对比结果的说明:①杂质相同 ②杂质减少 ③杂质增加 ④杂质超量⑤其他 5、基因毒性杂质控制策略6、异构体(光学、顺反等)杂质控制策略7、杂质的标准控制(1)项目设置:
①已知杂质 ②特定未知杂质
③非特定杂质 ④总杂质;
(2)方法选择:
其中包括特定杂质定位方式:①RRT法 ②杂质对照品法 ③其它(例如标准后附代表图?)
(3)限度依据
①ChP或国家标准 ②ICH成员国药典标准
③进口注册标准 ④指导原则 ⑤其他8、所拟标准与最严标准的比较?残留溶剂1、使用或反应产生的有机溶剂列表
包括:名称、步骤、类别(1~4类、无类别),按步骤顺序列表。
反应步骤溶剂名称类别是否研究列入标准是、否是/否2、未列入标准残留溶剂的依据?3、无类别溶剂限度制定依据?金属杂质金属使用情况:
1类金属(注:分类方式与ICH指导原则草案不同)
1A( Pt、Pd)
1B(Ir、Rh、Ru、Os)
1C(Mo、Ni、Cr、V)
2类金属(Cu、Mn)
3类金属(Fe、Zn)
名称类别是否研究检测方法列入标准是/否是/否含量
测定1、??准中分析方法的来源与优化过程2、如已有标准,如ICH成员国药典,方法比较?3、限度的依据
与已有标准对比:①相当? ②严格? ③宽松?(依据?)其他关键质量属性1、粒度提供试验数据2、晶型3、溶解性4、其他(如引湿性等……)
四、标准物质或对照品来源提供资料1、中检院对照品
2、国外药典会法定对照品标签和/或说明书 3、试剂公司: 公司名称结构确证/标定赋值资料(根据情况分析是否需要提供,不需提供的依据?) 4、自行或委托制备制备工艺/结构确证/标定赋值资料
五、稳定性研究1、样品信息2、考察指标的全面性3、加速试验与长期试验的变化,尤其在加速试验中是否发生显著变化?4、包材是否与原研一致?(有无公开信息)依据是否充分?5、保存条件与原研是否一致(有无公开的信息?)
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