人类乳头瘤病毒及宫颈癌.docVIP

人类乳头瘤病毒及宫颈癌文章编号：1009-5519（2007）11-1657-02 中图分类号：R73 文献标识码：A 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，占女性生殖器官恶性肿瘤的半数以上，严重威胁着妇女的健康。全世界每年大约有4万人患病，中国新发病例约计13万，占目前已发现的所有女性肿瘤的6%，是仅次于乳腺癌而引起妇女癌症相关死亡的重要原因。宫颈癌的发病机理目前尚不清楚，但已有很多研究证明，99%的宫颈癌组织中可检出人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)[1，2]， HPV感染已被流行病学和生物学证明是引起宫颈癌及癌前病变的必要因素。HPV与宫颈癌的发生和发展关系密切，现就HPV与宫颈癌的相关关系综述如下。 1 HPV与宫颈癌的发生 1.1 HPV的病毒分型：HPV为一种双链DNA病毒，编码10个开放阅读框，基因组按其功能分为三个编码区：早期区(E区)，晚期区(L区)和上游调节区(uRR区)，分别占基因组的50%，40%和10%。早期区包含E1、E2、E4、E5、E6、E7 等6个早期基因，编码合成蛋白，调控病毒转录，复制和转化；晚期区L1和L2编码病毒的主要和次要衣壳蛋白；上游调节区又称病毒长期控制区，为非编码区，含有不同转录受体和激活因子的重叠结合区，控制早、晚转录区的转录和病毒颗粒的合成。早期蛋白Ｅ6和Ｅ7为细胞发生变异的必需蛋白，并能够通过延迟细胞角化和刺激细胞周期进展来维持变异状态。Ｅ6和Ｅ7病毒基因在增殖期基层细胞中低表达，而在HPV相关肿瘤中则为高表达，这使它们成为非常好的免疫治疗目标。HPV目前仍不能在体外细胞中进行培养，根据在宫颈癌发生中的危险性不同，可将HPV分为3类：高危型HPV，包括16，18，31，33，35，39，45，51，52，58，59，66型；低危型HPV，包括6，11，42，43，44型；危险不明型HPV，包括55，56，61等。高危型HPV，尤其是16和18型与宫颈癌的发生密切相关。 1.2 HPV与宫颈癌的关系：1995年，国际癌症研究中心（IARC）专题讨论会明确提出HPV感染是宫颈癌的主要危险因素。现在流行病学资料结合实验室的证据已经确定了HPV与宫颈癌的病因关系。Cuzik等报道宫颈癌患者中94%有HPV感染，其中HPV 16占66%。HPV 6、11型很少存在于宫颈浸润癌，而16、18、31型多数存在于浸润癌。宫颈浸润鳞癌以HPV 16型为主，占46%～63%，HPV18型占10%～14%，宫颈腺癌及腺棘癌中以HPV 18型为主，为37%～41%，而HPV 16型占26%～36%。宫颈癌的恶性表型也与HPV的类型有关。角化鳞癌都与HPV16有关，而腺鳞癌与HPV 18、45有关。有研究发现宫颈病变HPV16、18阳性者，病情进展的多于HPV 6、11型阳性者。恶性程度高的宫颈浸润癌的患者中其HPV 18型阳性多于16型，HPV 18型常见于年轻分化差的患者，其淋巴结转移率也高。HPV 18与宫颈癌预后关系的研究结果也提示，HPV 18与早期宫颈癌的预后差有关，它是一个独立的预测早期宫颈癌作全子宫加盆腔淋巴结清扫后复发的因素。但是并非所有的HPV感染者均会发展为CIN和癌症，这主要取决于病毒因素如HPDNA型别，HPV含量水平，HPV首次感染时间等；宿主因素如免疫功能，妊娠、激素和营养状况等；环境协同因素，其与宫颈癌行为危险因素基本一致。 有关HPV与癌基因、抑癌基因的相互作用的研究认为HPV的E6蛋白能与抑癌基因p53表达蛋白形成复合物，并通过依赖于遍在蛋白的蛋白酶解使p53表达蛋白降解，进一步导致bcl-2表达失控，细胞增殖失控而致癌[3]。另有研究发现，大多数浸润性宫颈癌均有高危型HPV的DNA插入宿主的基因组中，而在宫颈的浸润前病变中，HPV的DNA则通常以游离方式存在。低危型HPV插入宿主的基因组者罕见。 2 HPV与宫颈癌的年轻化 近几年来，国内外报道宫颈癌的发病率及病死率均有明显下降，但有年轻化倾向。35岁以下妇女宫颈癌发病率明显上升[4]。HPV感染最常见于年轻及性行为活跃人群，初次性生活年龄小于18岁者患病危险性为20岁后的两倍多。在年轻妇女中HPV感染持续时间平均为8个月。1年后有30% 持续感染，2年后为9%。早婚者宫颈癌发病率高，很可能与早期感染病毒有关，同时可能还有其他辅助因子的协同作用，从而导致正常宫颈的癌变。由于年轻妇女性生活频繁，免疫系统未被致敏，易受HPV感染，持续HPV感染者，很可能发展成细胞学形态异常。HPV感染与宫颈癌流行存在密切的因果关系，国外多数文献报道用PCR 技术检测宫颈癌标本，HPV 阳性率在70%～99%，年轻患者HPV感染率明显高于年龄较大者[5]。 在