化学促渗剂及其机理探析.docVIP

化学促渗剂及其机理探析摘 要 目的：阐述常用化学促渗剂在透皮制剂方面的应用特点并对其促渗机理进行探讨。方法：从化学促渗剂的分类、结构、影响因数、促渗机理及近年的应用进展等方面进行综述。结果与结论：阐释了不同化学促渗剂的特点及促渗机制。应建立能动态跟踪药物透皮过程的观察方法，以便更客观、合理和深层次地认识和发挥化学促渗剂的作用。 关键词 化学促渗剂 水 氮酮 亚砜 表面活性剂 乙醇 脂肪醇 吡咯酮 脂肪酸 天然透皮促进剂 中图分类号：R96 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)05-0231-05 皮肤的屏障效应导致一些药物难以透过皮肤给药达到治疗效果。一个传统而又行之有效的方法就是在经皮给药系统中添加适宜的促渗剂。 理想的化学促渗剂一般要满足以下几点：对皮肤无毒，无刺激，无过敏；起效迅速，活性可再生和持续时间可预见；在机体中无药理活性；促渗的同时防止体内成分的丢失；从皮肤上移去时，皮肤的屏障功能应尽快和完全恢复；与赋形剂和药物相互兼溶；美肤效果。 能完全满足以上条件的促渗剂几乎没有，一般促渗剂只能满足以上条件中的几个。本文综述了一些研究较多和应用普遍的化学促渗剂，并阐释其促渗机制。?? 1 水 人类皮肤的角质层中，水的含量为15%～20%，并随着外界环境（如湿度）的变化而变化。对皮肤进行一些处理或在特殊环境中，角质层中水的含量可达400%。调查不同种族人类皮肤的角质层，发现其中25%～35%的水是“结合水”，即和组织中的某些结构成分相结合，剩余的水是“自由水”，可作为极性药物在角质层中的溶媒。 一般来说，增加组织的水化作用都会增加亲水和亲脂性药物的透皮率。Elias等［1］认为：在皮肤的角质层中存在一个水样的小孔通道。这些小孔是由脂质双分子层中的凹面组成，在一般生理条件下，它们是散在的、不连续的，但在高压的情况下（如水合作用、离子导入、超声波等），这些凹面便扩张，相互连接形成一个“小孔路径”，这条途径会明显地增加药物的渗透。使用具有封闭作用的油膏或贴片，能使汗液在皮肤内积蓄并防止水分的蒸发，因而使皮肤完全水化。许多贴剂中药物的透皮率高于预计的透皮率，就是因为改变了角质层中水的含量。但也有人［2］认为：封闭皮肤使其水化对亲水性化合物没有影响，而且还会引起皮肤的炎症反应。 尽管在这个领域进行了广泛的研究，但水的促渗机理仍不是很清晰。唯一确定的就是在组织中的自由水可改变药物在角质层中的溶解性，因而改变了药物在载体和膜中的分配。这也只能部分地解释在封闭皮肤的情况下，可提高亲水性药物的透皮量，却不能解释水合作用对亲脂性药物如类固醇的影响。?? 2 氮酮 氮酮是在20世纪80年代初开发出来的的经皮渗透促进剂，由弱极性长链烷烃或烯烃组成，对多种类型的药物都有促渗作用。氮酮是无色、无味的液体，熔点为-7 ℃。logPoctanol/water约为6.2，与多数有机溶剂如乙醇和丙二醇兼溶，毒性和皮肤的刺激性及药理活性均很低，是目前公认的较好促渗剂之一。 氮酮对亲水和亲脂性药物都有促渗作用，可用于激素类药物、抗病毒药物、抗生素的透皮给药。卢晓阳等［3］观察了促渗剂及基质对黄体酮凝胶体外透皮作用的影响，发现氮酮的理想浓度约为1％。赵维娟等［1］采用小鼠离体皮肤作为渗透屏障，研究不同浓度氮酮对阿糖胞苷促渗作用的影响，结果表明5％氮酮可显著提高阿糖胞苷对皮肤渗透作用。 近来研究证明：氮酮促进药物透皮吸收对皮肤结构的作用可能包括以下机制：1）与脂质相互作用――溶解脂质后形成间隙或使该层细胞间脂质排列有序性下降，膜脂的流动性增加，导致细胞结构变得疏松，外层角质易于脱落，降低药物在角质层和毛囊内根鞘扩散阻力，促进药物经表皮细胞间隙和毛囊途径吸收。2）与角质细胞内基质相互作用――进入角质层内的氮酮液化细胞内脂质使扩散阻力减少。3） 水化机制――氮酮增加皮肤角质层含水量，使该层细胞(尤其是基底角质层的细胞)膨胀，药物在该层形成储库，从而维持一定的药物释放和作用时间，促进水溶性物质经水性通道渗透吸收。M.I. Afouna等［5］把氮酮作为西多福韦和阿昔洛韦的促渗剂，利用其对这两种药促渗效果的不同，对其促渗机理进行了研究，认为在经皮给药系统中，氮酮可能与药物的分配参数、细胞膜的渗透性、磷酸化等因素相互影响。?? 3 亚砜及其类似物 二甲亚砜(DMSO)是亚砜及其类似物中研究最早和最广的促渗剂。DMSO无色、无味，具吸湿性，在药剂学上被称为“万能溶解剂”。大量文献证明：DMSO对亲水和亲脂性药物都有促渗作用，因此，可用来作抗病毒药物、激素类药物、抗生素的促渗剂。DMSO的优点是起效迅速，但促渗作用呈浓度依赖性。一般认为，用量60%时，DMSO才产生较强的促渗