多发性硬化病治疗药物发展现状-研发进展及市场趋势.doc

多发性硬化病治疗药物发展现状\研发进展及市场趋势多发性硬化病是一种自身免疫疾病，其患者因中枢神经系统受到机体自身免疫应答的攻击，导致神经功能的持续恶化。多发性硬化病在全球影响到250余万人，目前不能治愈，现治疗目标仅为通过改变疾病病程、减轻疾病症状而提高患者的生活质量。 自20世纪90年代起，随着一些能够改变复发-缓解型多发性硬化病病程的药物相继获得批准并得到临床广泛应用，多发性硬化病治疗已取得了革命性的进步。其中，Bayer Schering公司的β1b-干扰素（interferon beta-1b/Betaseron）及Teva和Sanofi-Aventis两公司的醋酸格拉替雷（glatiramer acetate/Copaxone）是被临床证实能够延缓多发性硬化病患者疾病进展的最早两个药物，而Biogen Idec和Elan两公司于2007年在美首先上市的那他珠单抗（natalizumab/Tysabri）则为过去5年间获得批准的第一个多发性硬化病治疗新药。由于正在后期开发阶段中的多个新药已显示具有更好的疗效和治疗便利性，预期多发性硬化病治疗市场又将随之发生一次重大变化。 1现有治疗选择 1993年，β1b-干扰素作为第一个能够改变多发性硬化病病程的治疗药物首先在美获准上市。1996年，Biogen Idec公司的β1a-干扰素（interferon beta-1a/Avonex）又在美获准治疗多发性硬化病。β1b-干扰素和β1a-干扰素均被认为能够抑制T细胞迁移，由此减少神经的脱髓鞘而达到改变多发性硬化病病程的作用。1998和2009年，Merck Serono和Pfizer两公司的β1a-干扰素（Rebif）及Novartis公司的β1b-干扰素（Extavia）亦分别获准治疗多发性硬化病。 1997年，醋酸格拉替雷首先在美上市，成为获准治疗多发性硬化病的第一个非干扰素类药物。醋酸格拉替雷也属免疫调节剂，由在髓磷脂基础蛋白中发现的4种氨基酸组成，是经改变与多发性硬化病发病机理相关的免疫应答而达到改变多发性硬化病病程作用的。 其它获准治疗多发性硬化病的药物有Merck Serono公司的米托蒽醌（mitoxantrone/Novantrone）和Biogen Idec公司的人源化单克隆抗体那他珠单抗。其中，米托蒽醌于2000年在美首先获得批准，用作进展期或恶化期复发-缓解型多发性硬化病患者的后继治疗药物；那他珠单抗为抗细胞黏连分子α-整合素抗体，最初于2004年在美获得批准，后因发现有3例用药者发展了进行性多灶性脑白质病这一罕见、但却具潜在致死性的病毒疾病，遂于2005年自愿撤出市场。但随着对安全性信息的再评价以及考虑到疗效显著优于现有治疗药物，那他珠单抗又于2006年在伴以严格的特定处方程序的前提下重新在美获准上市。截至2010年6月，共确认在那他珠单抗治疗者中发生了55例进行性多灶性脑白质病例，发生率仍在该药标签中提及的1/1 000之内。许多神经病学医师相信，那他珠单抗治疗的益处超过其风险。那他珠单抗已成为多发性硬化病治疗市场中销售额增长速度最快的一个药物，2009年在全球7大药物市场（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国）上的合计销售额达6亿美元，较2008年增长了30%多。不过，若见日后发生更多的进行性多灶性脑白质病例，各国药政当局也可能再次作出要求那他珠单抗撤出市场或予于更严格的限制使用的决定。 2未获满足的临床需求 2002年，英国国家卫生和临床优化研究所作出判决，称所有4个能够改变多发性硬化病病程的治疗药物即β1b-干扰素、β1a-干扰素、那他珠单抗和醋酸格拉替雷都只能提供适度的临床益处，而年平均药费却高达1.3万美元，故均“不具有成本-效益性”。接着，英国卫生部制定了一项风险共担计划：多发性硬化病患者可以接受上述药物的治疗，但医疗机构和药物制造商必须在10年治疗期内进行长期成本-效益性评价。2009年12月发表的第一组研究结果显示，多发性硬化病患者的疾病进展状态远较预期的差，有时甚至还不如未接受治疗的对照组者。尽管对不同药物间数据的进一步分析和对患者的长期随访研究仍在进行之中，但已发表的研究结果已经引起了人们对现有多发性硬化病治疗药物临床价值的质疑，并很可能在未来10年内导致这些药物的使用大幅下降、尤其是在有新药获准上市之后。 现有所有能够改变多发性硬化病病程的治疗药物还有必须注射用药（从醋酸格拉替雷的一日1次到那他珠单抗的一月1次）、患者会遭受疼痛性注射位置反应的缺陷。因此，若能开发上市口服药物，就将成为多发性硬化病治疗领域中的一大显著进步。 3开发中的重要药物 目前已处在后期开发阶段中的7个重要多发性硬化病治疗新药（表1）以能提供