抗肿瘤新药帕佐帕尼及其临床地位.doc

抗肿瘤新药帕佐帕尼及其临床地位2009年10月,GlaxoSmithKline公司开发的抗肿瘤新药帕佐帕尼(pazopanib/Votrient)获得美国FDA批准,用于治疗进行性肾细胞癌。帕佐帕尼属多激酶抑制剂,作用靶点包括血管内皮生长因子(VEGF)受体的各亚型等。本文简要介绍帕佐帕尼的开发背景、作用机制、研究数据、临床地位和市场潜力。 1　开发背景 肾细胞癌是最常见的肾癌类型,占所有肿瘤病例的2%～3%。肾细胞癌治疗既往只能依赖肾切除术以及细胞因子α-干扰素(interferon alfa)和白介素-2(interleukin-2)。但自2005年12月以来,随着美国FDA相继批准6个新药用于进行性肾细胞癌治疗,该病的治疗选择和临床预后均已获得了相当大的改善。 上述6个新药中有3个为激酶抑制剂,分别是2005年12月获准上市的Onyx和Bayer两公司的索拉非尼(sorafenib/Nexavar)、2006年1月获准上市的Pfizer公司的舒尼替尼(sunitinib/Sutent)及最近获准上市的帕佐帕尼。这些药物靶向多种激酶,且都能抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。美国FDA还于2007年5月和2009年3月分别批准了两个哺乳动物雷帕霉素靶的(mTOR)抑制剂治疗肾细胞癌,即Pfizer公司的坦西莫司(temsirolimus/Torisel)和Novartis公司的依维莫司(everolimus/Afinitor)。此外,作为一个特异性靶向VEGF的人源化单克隆抗体,Genentech和Roche两公司的倍伐珠单抗(bevaeizumab/Avastin)也已于2009年7月获得美国FDA批准,用于与(α-干扰素联合治疗进行性肾细胞癌。 2　作用机制 VEGF和PDGF的信号传导在肿瘤细胞增殖、存活及肿瘤血管形成中均起着重要作用。肾明细胞癌(约占全部肾癌病例的80%)与希-林(von Hippel-Lindau)两氏肿瘤抑制基因的功能丧失相关,而此基因的功能丧失会致转录因子乏氧诱导因子(HIF)蓄积,进而提高各种HIF诱导蛋白如VEGF和PDGF的表达。因此,靶向VEGF和PDGF等生长因子的信号传导通路就能用于治疗肾细胞癌。 帕佐帕尼是数种受体酪氨酸激酶活性的强力抑制剂,这些受体包括VEGF受体-1(VEGFRl)、VEGFR2、VEGFR3、α-PDGF受体(PDGFRα)、PDGFR β和KIT等。对小鼠的体内研究显示,帕佐帕尼能够抑制VEGF诱导的VEGFR2磷酸化、肿瘤血管形成和人肿瘤异种移植株的生长。 3　研究数据 一项随机、双盲、安慰剂对照,临床试验证实了帕佐帕尼治疗进行性肾细胞癌的疗效和安全性。该试验共包括435例局部进行性和(或)转移性肾细胞癌患者,其中233例既往未接受过治疗,其余202例曾接受过一种细胞因子的治疗。所有患者的肿瘤组织学类型均为明细胞癌(90%)或主要是明细胞癌(10%),且帕佐帕尼和安慰剂两组中已经肾切除术的患者比例相似(分别为89%和88%)。 患者经随机分组(2:1)后分别接受帕佐帕尼每日1次口服800 mg或安慰剂治疗;研究的主要终点是由独立的放射学专家评价的疾病无进展存活期(PFS)。研究结果显示,帕佐帕尼治疗组患者的中值PFS为9.2个月,而安慰剂组的相应指标值是4.2个月。 4　临床地位 过去5年,美国FDA共批准了6个药物治疗肾细胞癌。其中,舒尼替尼已成为既往未接受过治疗的肾细胞癌患者的标准治疗药物,而最近获得批准的倍伐珠单抗联合α-干扰素以及帕佐帕尼则是这类患者的另两种一线治疗选择。 一项Ⅲ期安慰剂对照试验证实,既往未接受过治疗或对细胞因子治疗没有响应的进行性肾细胞癌患者经帕佐帕尼治疗,中值PFS延长了1倍多(9.2个月,安慰剂组为4.2个月)。进一步的亚组分析还发现,在既往未接受过治疗的患者(233例)中,帕佐帕尼治疗产生的中值PFS更大(11.1个月),是安慰剂组(2.8个月)的近4倍。不过,截至此亚组分析时,尚不能获得总存活期数据。 从现临床要求看,一个用于治疗既往未接受过治疗的肾细胞癌患者的新药不仅应在疗效上至少与舒尼替尼相当,且还需要有更轻微的副反应。迄今报道的试验数据显示,帕佐帕尼对肾细胞癌具有显著活性,可能与舒尼替尼相当。副反应方面,包括舒尼替尼、索拉非尼、倍伐珠单抗和帕佐帕尼在内的VEGF通路抑制剂都会导致产生一组常见副反应,如疲劳、腹泻、高血压和恶心等。但即使是同样具有这一作用机制的药物,由于它们在所抑制的靶的群及其效力、对VEGF通路的选择性和药动学参数值上的差异,副反应表现仍可能有所不同。事实上,帕佐帕尼的试验数据确已提示,其副反应表现与现有