拉米夫定及恩替卡韦治疗乙型肝炎探究进展.doc

拉米夫定及恩替卡韦治疗乙型肝炎探究进展慢性肝炎的治疗采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗纤维化等治疗措施，病因治疗是关键。现主要就拉米夫定及恩替卡韦在作用机理、临床疗效、耐药性及安全性作一综述。 1 作用机理 拉米夫定(Lamivudine，LVD)为核苷类似物，在细胞内转化为LVD磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成终止，达到抗病毒作用。恩替卡韦（Entecavir，ETV）为鸟嘌呤核苷类似物，具有高度特异性，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有3种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。 2 临床疗效 2．1 LVD：HBeAg阳性的患者在治疗l2个月末，HBV DNA阴转率为79％，ALT复常率为72％，治疗前HBeAg阳性，ALT异常的患者中HBeAg阴转率为22％，血清转换率为18％。其中治疗前ALT水平高于正常值上限2倍的患者HBeAg阴转率为24％，HBeAg血清转换率为20％[1]。说明治疗前ALT异常的患者，其获得HBeAg血清转换的机会更大。133例肝穿病例中，大部分患者无论治疗前HBeAg是否阳性，均见组织学改善。治疗前ALT异常的患者较ALT正常的患者组织学改善更显著，实现HBeAg血清转换的患者，肝脏组织学改善尤为明显。生活质量评估结果显示，治疗l2个月后患者的躯体健康和精神健康均得到改善，改善最明显的是精神健康测评指标。有研究[2]随机选择82例为LVD治疗组，17例为对照组，治疗组血清cccDNA基线水平（3.0×106 拷贝/毫升），24周后降至（33,476 拷贝/毫升），52周时为（48,694 拷贝/毫升），P0.05)。其中单项评分以碎屑坏死改善最明显(P2 log10)分别为86％和93％，而安慰剂组仅为3％ (P0.01)，病毒载量的下降分别为2．51、2．73和0.12 log10，即应用ETV后血液内病毒载量下降超过100倍以上[8]。证明了ETV能快速强效抑制病毒活性，实现ALT复常。 研究报道：296例接受ETV治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中，208例有组织学改善(70％)[9]。在ETVⅢ期临床研究中，基线时肝组织活检被证实为中重度肝纤维化或肝硬化的患者（Ishak评分4～6）接受ETV治疗48周后，57％HbeAg阳性患者和59％HbeAg阴性患者Ishak评分获得改善。 2．3 ETV在抑制病毒复制、ALT复常率和组织学改善方面均优于LVD：ETV抑制HBV的50％有效药物浓度(EC50)为3.75 nM，而LVD的EC50为116.26 nM,可见，ETV对于2.2.15细胞系中HBV的抑制作用较LVD更有优势。Lai通过为期24周的双盲、随机、多中心II期临床试验指出:与LVD相比，口服ETV0.1 mg/d能够多降低HBV DNA 0.97 log l0，0.5 mg/d能够多降低1.28 logl0(P0.0001)。ETV具有明确的剂量-效应关系，高剂量时抑制病毒的效果显著较好。在剂量为0.1 mg/d和0.5 mg/d时具有良好的抗HBV活性。采用双盲法将648例初治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者随机分配进入ETV治疗组或LVD治疗组，治疗48周后，296例接受ETV治疗的患者中，208例有组织学改善(70％)；287例接受LVD治疗的患者中，174例有组织学改善(61％)，两组相比差异有显著性(P=0.01)。根据PCR检测结果，ETV治疗的患者的血清HBV DNA不可检测率(90％)显著高于LVD治疗的患者(72％)(P0.001)。ETV治疗的患者的血清ALT正常化率(78％)显著高于LVD治疗的患者(7l％)(P=0.045)。ETV治疗的患者的平均血清HBV DNA降低幅度(5.0 log10 拷贝/毫升)显著高于LVD治疗的患者(4.5 log10 拷贝/毫升)(P0.001)[9]。 在对未接受干扰素和已接受干扰素治疗患者的研究中,ETV对其组织学改善分别为71％、78％，LVD分别为62％、62％， ETV组获得组织学改善的患者比例均高于LVD组。 3 耐药性 YMDD是LVD的主要作用位点，YMDD变异与LVD的耐药性相关。YMDD变异株一般在LVD治疗6个月以上出现，治疗前HBV DNA高水平、肝活检组织学活动指数(HAI)积分较高、体重较高、存前C区变异株的患者更易出现HBV 变异。临床检测发现，用药时间越长，YMDD变异率越高，YMDD变异株复制能力及