新型抗血小板药替卡格雷.docVIP

新型抗血小板药替卡格雷摘 要 替卡格雷是一种新型抗血小板药，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12的抗血小板药，口服吸收快，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，降低死亡率。本文介绍替卡格雷的作用机制、药动学和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果。 关键词 替卡格雷 急性冠脉综合征 抗血小板药 中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)03-0021-04 New anti-platelet drug ticagrelor HUO Shao-wei，GUO Ye-kun，ZHONG Jing-fen，SHI Hui-lin （Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai，200437） Abstract Ticagrelor is a novel，selective，orally active，reversible P2Y12 purinoceptor antagonist. It produces a greater and more consistent inhibition of ADP-induced platelet aggregation，whose outcome can improve the patients acute coronary syndromes and significantly reduce their death rate. In this paper，the mechanism，pharmacokinetics and Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ clinical trial results of ticagrelor were reviewed. Key Words ticagrelor；acute coronary syndromes；anti-platelet agents 替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。 1 研发背景 血小板在动脉血栓形成、动脉粥样硬化病变过程中扮演着重要角色，抑制血小板聚集可有效改善急性冠脉综合征症状[1，2]。ADP受体亚型P2Y12是介导血小板聚集的一个主要因素，其阻滞剂氯吡格雷与阿司匹林联用治疗急性冠脉综合征取得了非常显著的临床疗效。但是，氯吡格雷也存在一些不足：起效慢；抑制程度低，患者响应存在较大个体差异；对ADP受体的阻滞作用不可逆[3]。2009年7月，美国礼来公司的普拉格雷获准上市。普拉格雷起效快、抑制作用较氯吡格雷强、患者响应差异性小，能降低心肌梗死和经皮冠脉干预（PCI）患者的动脉血栓形成风险，但却会增加大出血的风险[4, 5]。此外，普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的，需停药5～7 d才能恢复血小板的凝血功能，对需要进行CABG或其它手术的患者不利[4]。2010年12月，阿斯利康公司研发的新型抗血凝药替卡格雷获得欧盟批准。有关研究显示，该药口服后起效快，对P2Y12受体的抑制作用大于氯吡格雷而与普拉格雷相当。更重要的是，该药是可逆性地作用于血管平滑肌上的P2Y12受体，可用于需进行CABG或其它手术的患者，克服了氯吡格雷和普拉格雷在这方面的不足[6, 7]。 2 作用机制 替卡格雷通过阻滞P2Y12受体而抑制ADP诱发的血小板聚集，与氯吡格雷的作用机制相似。但不同的是，替卡格雷对P2Y12受体的抑制作用是可逆的，停药后1～3 d血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率[8]。 替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用[9]。替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量[10]。腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B和A3，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。 3 药动学 替卡格雷口服后达到血药浓度峰值的时间为1.3～2 h，其活性代谢物AR-C124910X