瘦素在牙周病及糖尿病双向关系中作用.docVIP

瘦素在牙周病及糖尿病双向关系中作用瘦素是调节脂肪与能量平衡的内分泌激素，生理状态下主要调节摄食和体质量平衡的作用。长久以来，牙周病被认为是一些系统性疾病的危险因素，其中2型糖尿病与牙周病的双向关系尤为关注。随着对糖尿病及其并发症研究的深入，牙周病被视为糖尿病的第六大并发症[1]。成功的牙周治疗对糖尿病患者的血糖控制有显著效果，这说明两者之间相互影响，可能存在相同的病理生理学机制[2]。由于瘦素是神经内分泌免疫网路中的一个组成部分，可作为2型糖尿病与炎症之间的连结。新近研究发现瘦素在糖尿病和牙周病的发生发展中起到一定作用，但调节机制尚未阐明，因此三者之间的关系有待进一步深入研究，这对于糖尿病合并牙周感染患者的治疗及并发症的控制开辟新途径有重要的意义。 1 瘦素的概述 1.1 瘦素及瘦素基因：1994年，Friedman等在寻找导致ob/ob小鼠病态肥胖中发现了缺陷基因（原称ob基因），ob基因存在于脂肪细胞中，它能够产生像激素一样的蛋白质，称为瘦素。瘦素主要由白色脂肪组织合成、分泌。此外，骨骼肌、胃粘膜、胎盘、胎儿的软骨、骨骼、心脏等部位均可产生和分泌瘦素。Zhang等[3]在肥胖（ob/ob）鼠中运用定位克隆技术，首次成功克隆了小鼠的肥胖基因（ob基因）与人类的同源序列。Ob基因在脂肪细胞中特异性表达，它转录生成4.5kb的信使RNA，并编码产生高度亲水性的分泌型蛋白质，再由脂肪细胞分泌入血，在这个过程中失去N-端信号序列，生成分子量约16KD的瘦素。人的瘦素与大鼠、小鼠瘦素的同源性分别是83%和84%；从结构分析来看，瘦素被归类为细胞因子，是由于它表现出与长链螺旋状细胞因子家族（IL-6）相似的结构 [4]，这种细胞因子结构特点使瘦素具备了调节免疫功能的潜能。 1.2 瘦素受体及瘦素受体基因：1995年，又发现了小白鼠和人的瘦素受体（OB-R），并克隆了编码该受体的基因；瘦素由多种受体组成，其中下丘脑含有丰富的瘦素受体，此外在胰岛B细胞，脉络丛，心、肝、肺、肾、胃、胰、脾、肌肉、脂肪组织、胎盘、胸腺、淋巴结、肾上腺髓质、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠、血管内皮细胞、巨噬细胞、血小板中也有表达，但水平极低[5]。可见瘦素受体分布范围较ob基因广泛得多。目前已知至少有5种不同的瘦素受体类型（a、b、c、e、f），其中瘦素受体b（obRb）是最主要的功能受体；它们是由同一前体分子经过不同的剪切形成的，通过janus激酶（JAK）以及信号转导和转录激活物（STAT）蛋白发挥作用；其中编码瘦素的基因变异，可导致瘦素缺乏；编码瘦素受体的基因变异，可使信号转导下降[6]。由于瘦素受体在全身各组织的广泛分布，使瘦素不仅在能量代谢和内分泌功能方面有调节作用，而且当瘦素作用于免疫系统细胞表面的瘦素受体时，通过信号转导，竞争性地抑制抗炎因子基因的转录，发挥瘦素对免疫系统的调节作用。瘦素的克隆也改变了以往的观念，使人们认识到脂肪组织是一个全身代谢调控的动态参与者。 2 肥胖与瘦素及瘦素抵抗 肥胖是80%～90%的2型糖尿病患者的发病诱因，一些流行病学研究显示：肥胖是导致2型糖尿病的一个重要危险因素。肥胖依赖于体重指数（BMI），即体重与身高平方的比率，BMI≥30.0kg/m2就被确定为肥胖，而BMI的增加与脂肪细胞的大小和数目上升有关。大量的研究证明：脂肪组织不只是甘油三酯的储存器，其脂肪细胞还能分泌多种生物学物质，例如瘦素、肿瘤坏死因子-α、抵抗素等，统称为脂肪细胞因子[7]。脂肪组织是身体最大的器官，而且依靠血流供养，脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子会很容易地进入全身的循环系统，发挥其生物学功能。如果脂肪细胞因子产生异常，就会引起与肥胖相关疾病的发生发展[8]。1997年，剑桥大学Montague等[9]第一次在人类肥胖患者中发现瘦素基因突变，与ob/ob小鼠的遗传规律一致。瘦素的正常生理功能是感受体脂总量的变化，分泌入血的量与脂肪组织的量成正比[3]。当体内能量减少时，瘦素会发出信号，限制了能量的摄入。而肥胖人的中央神经系统却不能接受和处理由脂肪组织产生的瘦素信号，这就可能导致了增加能量储存和摄入的适应性，因此大多数肥胖的人会表现出高瘦素血症，即“瘦素抵抗”，其中慢性果糖的消耗诱导这一过程的发生[10]。可见，瘦素抵抗是一种缺乏瘦素降低体重效应为特征的一种状态。有研究表明：在肥胖人群中，瘦素抵抗降低下丘脑对胰岛素的反应，从而影响外周葡萄糖的内环境稳态，导致发展成为2型糖尿病[11]。 3 瘦素与胰岛素 瘦素被认为是与胰岛素敏感性相关的主要脂肪细胞因子之一。胰岛β细胞表达obRb，瘦素可直接作用于obRb，从而抑制胰岛素的分泌。瘦素水平升高可以显著降低β细胞分泌胰岛素，尤其是在胰岛素分泌的第一时相。瘦素