缺血再灌注损伤与细胞信号转导 - 中国医药生物技术.pdf

中国医药生物技术 2013 年 4 月第 8 卷第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2013, Vol. 8, No. 2 129 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.02.009 ·综述· 缺血再灌注损伤与细胞信号转导 凌今，凌人，黄彬彬，叶炜剑，丛维涛，金利泰 短暂的缺血会对器官造成损伤，但是在恢复灌注后，损 3 缺血再灌注的病理生理学特点 伤反而进一步加剧，这种现象称为缺血再灌注损伤（ischemia 在病理条件下，冠脉闭塞 15 ~ 20 s ，糖酵解随即成为 reperfusion injury ，IRI ）。临床上涉及缺氧/复氧过程的手术 高能磷酸化供能的唯一方式。虽然短时间内可以维持心肌细 都不可避免地会发生 IRI ，比如重大器官的移植、冠脉搭桥、 胞的基础能量需求，但是当缺血时间延长至 60 ~ 90 min 溶栓术等。IRI 一直是医学研究的热点，近年来研究发现， 时，提供 ATP 的无氧酵解过程基本停滞，细胞几无能量供 缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR ）时，钙超载、供能 应，梗死面积逐步扩大，心脏挛缩。 不足和氧自由基的大量产生等理化因素刺激细胞，诱发信号 再灌注时，心脏的能量需求恢复，然而功能的恢复却相 介导的细胞损伤、凋亡是造成 IRI 的一个重要原因。本文 对滞后，缓慢地达到缺血前的状态，这个现象被称为心肌钝 就 IRI 与信号通路的研究进展做简要综述。 抑。钝抑的心肌往往消耗大，做功少，效率低下。这主要是 因为在再灌注时脂肪酸氧化、糖酵解和丙酮酸氧化速率大幅 1 缺血再灌注损伤 升高。高速率的脂肪酸 β 氧化极大地抑制了葡萄糖氧化， 缺血时器官以无氧酵解方式呼吸供能，胞内累积大量乳 致使葡萄糖氧化和糖酵解水平失衡。血浆内的高浓度游离脂 酸，pH 下降。再灌注时，细胞为了恢复正常的 pH 水平， 肪酸可进一步抑制丙酮酸的氧化。如果糖酵解与葡萄糖氧化 + + + 2+ + 泵入 Na 以交换 H ，但 Na 过量引发了 Ca 内流，迅 偶联，那么糖酵解不产生 H 。然而如果糖酵解不与葡萄糖 2+ [1] 速升高的 Ca 造成细胞钙超载，最终导致死亡 。过量生 氧化偶联，丙酮酸则酵解生成乳酸，这个过程中由于 ATP 产的活性氧（reactive oxygen species ，ROS ）在 IRI 的发生 的水解，每个葡萄糖分子净生成 2 个 H+ 。这种葡萄糖氧 发展中起着至关重要的推动作用，即使在临床手术时应用抗 化和酵解的解耦合作用是心脏内 H+ 的主要来源。代偿供 氧剂，其损伤往往也难以有效遏制。缺血发生时，细胞降低 能产生的 H+ 蓄积于细胞内，再灌注时细胞会把 Na+ 泵入 代谢水平来适应供能供氧不足的情况，再灌注时，细胞代谢 胞内，置换出 H+ ，从而恢复 pH 值到正常水平。Na+ 的大 水平迅速恢复正常，但氧化供能短时间无法满足其需求，这 量流入刺激了细胞内的 Na+ 与细胞外的进行 Ca2+ 交换， [2-3] + 2+ 2+ 也是造成细胞损伤的又一原因