原发性胆囊癌的基因学研究进展.docVIP

原发性胆囊癌的基因学研究进展 胡邓迪1 综述 沈来根2 审校 原发性胆囊癌(primary carcinoma of the gallbladder，PCG)是常见的胆道系统恶性肿瘤，占消化道肿瘤第5～6位[1] ，发病率呈逐年上升趋势，占胆囊手术的2％，占全部尸解病例的0.5％。根据临床病例总结的胆囊癌发病高峰年龄多在50～60岁[2]，男女患者之比为1：(2.6～3)。因其发病隐匿，早期无特殊症状和体征，诊断往往容易延误，早期诊断率仅为19.1％[3]， 一旦发现多处中晚期，给治疗带来了困难。因此早期诊断是提高疗效，改善预后的关键。随着分子生物学技术的发展，胆囊癌在基因水平的研究取得了重大进展，现综述如下。 1 与胆囊癌发生相关的基因 1.1 Survivin基因 Survivin基因是凋亡抑制蛋白(IAP)家族中结构独特的新成员，是迄今发现的最强的凋亡抑制因子，其主要通过抑制Caspase-3和Caspase-7而阻断细胞凋亡过程，在已检测的几种肿瘤组织中表达上调。Lu[4]用免疫组化分析了174例I-Ⅲ期胃癌，其中60例(34.5％)阳性，癌旁正常组织均无表达。Survivin表达阳性的胃癌与Survivin表达阴性的胃癌相比，凋亡率明显降低。Sur~％in在结直肠癌的表达阳性率为53.2％[5]，在胰腺癌为76.9％[6]，李亮等[7]Survivin在胆囊组织中的阳性表达率88.9％（40/45），而在正常胆囊、慢性胆囊炎及胆囊息肉组织中不表达。且Survivin表达与胆囊癌病理分级，Nevin分期、淋巴结转移、患者性别、年龄、肿瘤的大小无关，故Survivin表达上调出现在胆囊癌发生的早期阶段，是胆囊癌发生的早期事件。 1.2 K－ras基因和P21蛋白 自20世纪80年代人们发现ras癌基因后，在所有的人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因的突变。K-ras基因是位于第12号染色体编码P21－ras蛋白的原癌基因。在胆囊癌中，Ras癌基因常通过点突变被激活，Watanabe等报道有55％的胆囊癌发生K-ras突变，突变热点绝大多数在第12密码子，突变方式以GAT代替GGT最常见，而Imaim等认为AGT代替GGT是K－ras基因在胆囊癌突变中最常发生的，并发现Ras癌基因在早期就发生了突变，从过度增生到不典型增生到癌变的过程中都可以检测到Ras癌基因的突变，在不典型增生中突变率高达73％，并且和胆囊癌的突变热点一致，说明Ras癌基因的突变在胆囊癌的 发生、发展中起着重要的作用。K-ras癌基因产物p21蛋白，具有三磷酸鸟苷酶活性，并能与GTP结合，在细胞的信息传递及细胞分化方面起关键作用，p21蛋白阳性表达的肿瘤恶性度高、预后差，p21蛋白在胆囊癌中的表达可达61.9%。 1.3 c－myc基因 c－myc基因是定位于8号染色体，编码为p62的核内蛋白，对正常细胞的生长和分化起重要作用，在细胞静止期几乎不表达，它能通过与DNA特异性结合，直接参与DNA复制，激活与生长有关基因的转录，抑制细胞的凋亡。国内的陈澍周等[8]报道P62在胆囊癌中过度表达，阳性表达率为42.8％(12/28)，而在胆囊良性病变中为10％，二者之间差异显著(P0.05)，并且发现P62的表达强度与胆囊癌的病理分级呈正相关，与原发癌灶的大小，琳巴的转移亦有显著相关性，但与患者的性别、年龄无关。 —————————————————— 作者单位：1慈溪市人民医院普外科 E-mail: hudengdi1980@ 2浙江大学附属邵逸夫医院普外科(杭州 310029) 1.4 Bcl－2基因 Bcl－2基因首先由Tsujimoto等(1984年)从人类滤泡型非霍奇金B淋巴细胞瘤染色体断裂点中发现。故称为Bcl－2(B－cell lymphoma/leukemia－2)。其产物Bcl－2蛋白是Bcl－2蛋白家族的成员之一，其编码由239个氨基酸组成的分子量为26 kD的Bcl－2蛋白及205个氨基酸组成的分子量为22 kD的Bcl－2蛋白。Bcl－2表达可抑制细胞凋亡，延长细胞寿命，增加细胞其他基因突变机会或使突变基因在细胞内积聚，导致细胞恶性转化，Bcl－2还可通过抑制细胞凋亡，增加肿瘤细胞数，导致肿瘤的发生和发展[9,10]。张力等[11]认为，在胆囊癌和胆囊炎组织中均有Bcl－2蛋白的表达，但胆囊癌Bcl－2表达阳性率为69％，远大于其在胆囊炎组织中的表达阳性率20％，而且胆囊癌中Bcl－2表达强阳性者达到了30例，而胆囊炎组织中没有强阳性表现，说明胆囊癌中Bcl－2表达远远强于胆囊炎，胆囊癌的发生与Bcl－2的高表达密切相关。因此，目前认为其异常表达与肿瘤的发生、发展有关[12]。 1.5p53基因 人p53抑癌基因位于染色体17p13.1